Значение и место Авандии в комплексной терапии

больных сахарным диабетом 2 типа Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Проблема сахарного диабета во всем мире остается актуальной, несмотря на значительные успехи клинической и экспериментальной диабетологии, достигнутые за последние 20 лет. Распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться и, по данным экспертов ВОЗ к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн., а к 2025 г. – 300 млн. больных сахарным диабетом, из которых около 90% приходится на больных диабетом 2 типа. Как указывает Z.T. Bloomgarden [1], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн. больных, страдающих сахарным диабетом; 5 млн. человек имеют недиагностированные формы диабета, а 41 млн. жителей США имеют предиабет. Увеличение частоты и распространенности сахарного диабета и его поздних осложнений сопровождается растущими расходами, связанными как с лечением сахарного диабета, так и его осложнений. Так, общие расходы, связанные с сахарным диабетом, в США составляют ежегодно 132 млрд. долларов [2], а в Европе – 29 млрд. евро [3]. При этом большая часть всех средств, расходуемых на диабет, приходится на лечение и реабилитацию поздних сосудистых его осложнений. Несмотря на это у 75% больных диабетом причиной высокой летальности являются сердечно–сосудистые заболевания, что объясняется недостаточным контролем углеводного обмена, нарушение которого является основной причиной развития сосудистых осложнений. Исследования показывают, что только у 37% в США [4] и у 31% больных в Европе [5] сохраняются на протяжении длительного времени показатели компенсации углеводного обмена (уровень HbA1c 6,5% или менее), соответствующие рекомендациям IDF и ADA [6], тогда как у остальных (более 60% больных) течение сахарного диабета остается декомпенсированным, что создает благоприятные условия для формирования и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета. В опубликованном в 2005 г. IDF «Общем руководстве по лечению сахарного диабета 2 типа» еще раз подчеркивается необходимость поддержания HbA1c на уровне 6,5% или ниже, что сводит к минимуму опасность возникновения сосудистых осложнений диабета. Мониторинг гликемического контроля заключается в определении содержания HbA1c в крови каждые 3–6 мес. Это достигается применением метформина, сульфонилмочевинных препаратов и тиазолидиндионов, которые следует применять как в качестве монотерапии, так и с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Более того, тиазолидиндионы, помимо сахароснижающего действия, обладают рядом дополнительных эффектов, способствующих снижению риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. В этой связи IDF рекомендует предусмотреть в национальных стандартах лечения сахарного диабета 2 типа наличие хотя бы одного препарата из группы тиазолидиндионов. Сахарный диабет 2 типа обусловлен двумя основными факторами: инсулиновой резистентностью и недостаточной функцией b–клеток [7]. Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течения и эффективность применяемой терапии. Однако основным компонентом патогенеза сахарного диабета 2 типа является инсулиновая резистентность, наличие которой способствует повышенному образованию глюкозы печенью и снижению инсулино–опосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями. Установлено, что инсулиновая резистентность при сахарном диабете 2 типа первична. Несмотря на это, нормальное состояние обмена углеводов в организме в течение длительного времени (годы и десятки лет) обеспечивается за счет повышенной секреции инсулина b–клетками островков поджелудочной железы. Длительность такой компенсаторной функции островкового аппарата поджелудочной железы зависит от наличия определенных генетических и многочисленных внешнесредовых факторов. Снижение способности b–клеток к адекватной секреции инсулина сопровождается развитием нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и сахарного диабета. До последнего времени алгоритм лечения сахарного диабета включал: диету, физическую активность, обучение больного и контроль углеводного обмена, применение секретогенов – препаратов, усиливающих секрецию инсулина (сульфонилмочевинные препараты) и бигуанидов (метформин), обладающих антигипергликемическим действием и не влияющих на секрецию инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы. За последние 7–9 лет в клиническую практику были внедрены секретогены несульфонилмочевинной группы – глиниды – производные аминокислот, обладающие коротким периодом действия и получившие в этой связи название – прандиальные регуляторы, а также глитазоны или тиазолидиндионы, или сенситайзеры инсулина, основной терапевтический эффект которых связан с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и увеличением поглощения глюкозы периферическими тканями [7]. Тиазолидиндионы или глитазоны являются уникальными соединениями, влияющими на одну из основных причин развития заболевания – на состояние степени выраженности инсулиновой резистентности, являющейся физиологическим дефектом при сахарном диабете 2 типа, что сопровождается выраженным улучшением состояния углеводного обмена. Глитазоны относятся к агонистам ядерных g–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR–g). Биологический эффект такого влияния глитазонов проявляется улучшением биологического действия инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. Активирование PPAR–g cопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами, как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, принимающие участие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, свертывающей системы и воспалительного ответа организма. Глитазоны повышают неокислительное распределение глюкозы в тканях, увеличивают синтез триглицеридов и обмен неэстерифицированных или свободных жирных кислот (НЭЖК или СЖК). Они обладают также умеренным антигипертензивным действием, изменяют профиль липидов в сыворотке крови, повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижая концентрацию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и увеличивая содержание более крупных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих менее выраженным атерогенным эффектом, снижая уровень триглицеридов и улучшая гемореологические показатели, что сопровождается снижением риска развития сосудистых осложнений диабета (табл. 1). В этой связи глитазоны имеют определенные преимущества перед другими сахароснижающими препаратами. К препаратам этой группы относятся росиглитазон, троглитазон и пиоглитазон (рис. 1). Как отмечалось выше, механизм действия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимодействовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных g–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg), играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным Х рецептором PPARg комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскрипционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами–мишенями для PPARg являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспортирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР–2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARg обеспечивает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эта координирующая роль осуществляется в тесной кооперации с другими факторами транскрипции [8]. Имеется предположение, что, помимо регуляции экспрессии генов, тиазолидиндионы взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют тем самым экспрессии некоторых генов, кодирующих белки, являющиеся мишенью для действия инсулина, в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, тиазолидиндионы участвуют также в регуляции эндокринной функции жировой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (ФНО–a, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития. Контроль и участие PPARg в механизмах инсулиновой резистентности представлен на рисунке 2. Установлено, что механизм сахароснижающего и липидснижающего действия тиазолидиндионов обусловлен, как отмечалось выше, их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор–g (PPARg). PPARa, PPARg и PPARd относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза. Ген PPARg ряда млекопитающих, включая человека, локализован на 3–й хромосоме (локус 3р25). Известны три изоформы продукта указанного гена – PPARg–1, PPARg–2 и PPARg–3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма экспрессируется PPARg–1, тогда как PPARg–2 – преимущественно в жировой ткани, а PPARg–3 – в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника. Результаты большинства проведенных исследований поддерживают обшепринятую точку зрения, что PPARg опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющееся в повышении чувствительности к инсулину. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стимуляцией PPARg. Так, B. Brunmair и соавт. [9] показали, что при исследовании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т–174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой (в течение 30 минут) стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и отсутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что проявляется стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования СО2. При этом два других агониста PPARg рецепторов, не относящихся к классу глитазонов (JTT–501 и простагландин J2) подобным эффектом не обладали. PPARg является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP–1), в адипоцитах. Активация PPARg сопровождается ингибированием экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARg животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани фактора некроза опухолей–a (ФНО–a), который способствует развитию инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARg регулируют экспрессию митохондриальных белков 1, 2 и 3 типа, разобщающих окислительное фосфорилирование, и вызывает также экспрессию сигнального белка cCbl, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из препаратов этой группы, пиоглитазон обладает дополнительными свойствами, а именно – вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы. С учетом сказанного становится понятным, что действие глитазонов связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, приводя к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток [10]. В недавно опубликованной работе van Harmelen и соавт. [11] четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. В культуре жировой ткани с минимальн