Возможности применения ингибитора АПФ фозиноприла (Фозикард) в кардиологии

Теплова Н.В., Теплова Н.Н. Возможность использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в лечении артериальной гипертензии - важнейший этап развития медицины XX столетия. Ингибиторы АПФ подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, являющейся одной из важнейших систем в регуляции артериального давления. Доказано, что перепроизводство ренина и связанных с ним биологически активных веществ, в первую очередь ангиотензина II, приводит не только к артериальной гипертензии, но и к не связанному непосредственно с повышением артериального давления повреждению органов-мишеней, являясь основным фактором прогрессирования артериальной гипертензии и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - одна из наиболее часто использующихся групп препаратов в современной клинической практике. За двадцать пять лет, прошедших после создания первых препаратов иАПФ, число показаний к их применению постоянно увеличивалось. Вначале они предназначались для коррекции артериальной гипертензии, затем - для лечения хронической сердечной недостаточности и ряда проявлений ишемической болезни сердца. На сегодняшний день эти лекарственные препараты рассматриваются в более широком терапевтическом аспекте - в качестве эффективных средств борьбы с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. По данным ряда масштабных плацебоконтролируемых исследований (SOLVD, SAVE, CAPPP, ELIT), стало очевидно, что длительное применение иАПФ способствует значительному снижению риска как несмертельных, так и фатальных сердечно-сосудистых катастроф. Однако значительно меньше внимания уделяется тому обстоятельству, что в ряде исследований при длительном применении иАПФ наблюдалось снижение смертности не только от сердечно-сосудистой патологии, но и общей смертности, то есть смертности от некардиальных причин. Как известно, в большинстве социально-экономически развитых стран, где проводились эти исследования, такими причинами являются опухолевые заболевания и сахарный диабет. Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. У больных артериальной гипертензией часто выявляются нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа), липидного профиля (гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, повышение ХС ЛПНП), жирового обмена (абдоминальное ожирение), гиперурикемия, изменения в системе фибринолиза. В настоящее время данный симптомокомплекс объединяется в кластер ‘факторов риска и входит в понятие «метаболический синдром». Установлено, что иАПФ сочетают в себе целый ряд преимуществ: гипотензивная активность, низкая частота побочных эффектов, доказанное кардио-, вазо- и нефропротективное действие, улучшение качества жизни больных, снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений. На фоне терапии ингибиторами АПФ не происходит неблагоприятных изменений в углеводном, липидном обменах, уровне мочевой кислоты. Дискутируется благоприятное воздействие на инсулинорезистентность, некоторые показатели гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена). Группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента достаточно многочисленна. Эти препараты отличаются между собой по: - химической структуре (наличию или отсутствию сульфгидрильной группы), - особенностям выведения препарата из организма (почками или почками и печенью), - продолжительности действия, - тканевой специфичности, - особенностям метаболизма. По химическому составу выделяют ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл), карбоксильную группу (эналаприл, рамиприл, лизиноприл и др.) и фосфонильную группу (фозиноприл). Однако практического значения эта классификация не имеет, поскольку установлено, что важны физико-химические и клинико-фармакологические свойства конкретного препарата, а не то, какой радикал взаимодействует с активным центром АПФ. В настоящее время одна из наиболее распространенных классификаций ингибиторов АПФ основана на разделении их на липофильные и гидрофильные препараты с учетом особенностей их метаболизма. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше, чем у гидрофильных препаратов. Установлено, что величина липофильности ингибиторов АПФ прямо коррелирует с силой ингибирования тканевых иАПФ, что должно обеспечивать препаратам преимущества в длительном контроле артериального давления и защите органов-мишеней. Однако доказательств в пользу такого предположения нет, так, например, не обнаружено существенных различий в клинической эффективности липофильного ингибитора АПФ эналаприла и гидрофильного препарата лизиноприла у больных с артериальной гипертензией. Небольшое клиническое значение имеют и различия в биодоступности отдельных препаратов. Более существенным является их взаимодействие с пищей. Из всех ингибиторов АПФ этим свойством обладают только каптоприл и моэксиприл, так как доля их всасывания после приема пищи снижается в два раза, что создает необходимость применять их за час до или через час после приема пищи. Главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных метаболитов большинства неактивных препаратов - почечная экскреция. Выведение лекарственных препаратов почками из организма зависит от интенсивности процессов гломерулярной фильтрации, которые оценивают по величине клиренса креатинина. Почечный кровоток под влиянием ингибиторов АПФ либо не изменяется, либо слегка усиливается, в то время как величина клубочковой фильтрации может снижаться, что имеет важное клиническое значение у пациентов с почечной недостаточностью. Лечение таких больных необходимо начинать с более низких доз ингибиторов АПФ, постепенно увеличивая дозу до эффективной, поскольку нефропротективное действие этих препаратов усиливается с ее увеличением. Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только почками, но и с желчью и калом. Очевидно, что при длительном применении эти ингибиторы АПФ безопаснее, чем препараты преимущественно с почечной элиминацией. Например, активный метаболит фозиноприла - фозиноприлат элиминируется как через почки, так и через печень. В норме почечная и печеночная экскреция фозиноприла осуществляется в равной степени. При нефропатии доля печеночной элиминации увеличивается, что препятствует накоплению препарата. У больных с нефропатией индекс кумуляции фозиноприла меньше в три раза, чем у эналаприла, и в шесть раз - чем у лизиноприла. Наличие большого количества иАПФ ставит перед клиницистами сложную задачу выбора конкретного препарата конкретному больному. Возникает вопрос, насколько названные выше отличия между различными иАПФ влияют на их клиническую эффективность, и должны ли эти отличия определять выбор конкретного препарата практическим врачом. Поскольку главным в действии иАПФ является их способность улучшать прогноз заболеваний, принципиально важно, в одинаковой ли степени эта способность присуща всем препаратам этой группы. В настоящее время в России зарегистрировано лишь два ингибитора АПФ (каптоприл и лизиноприл), непосредственно обладающих биологической активностью. Другие известные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами или пролекарствами. Они превращаются в активные метаболиты лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза и эстерификации при первом прохождении через печень, например, эналаприл - в эналаприлат, периндоприл - в периндоприлат, фозиноприл - в фозиноприлат. Рассмотрим имеющуюся на сегодняшний день доказательную базу в отношении одного из иАПФ - фозиноприла. Фозиноприл (Фозикард, фармацевтической компании Actavis, Исландия) - один из представителей последнего (третьего) поколения иАПФ. Фозикард является первым генерическим аналогом фозиноприла, отвечает современным требованиям фармакотерапии и является доступным для широкого круга пациентов. Фозиноприл (Фозикард) содержит в своей химической формуле фосфонильную кислоту, является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит - фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (на 95-98%) состоянии с периодом полувыведения около двенадцати часов. Фозинопил трансформируется в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой желудочно-кишечного тракта. Благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинетика фозиноприла в значительно меньшей степени зависит от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже при приеме первой дозы препарата, вне зависимости от возраста больного и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта. Основным преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Участие обоих путей в выведении фозиноприлата приблизительно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во многие органы (сердце, почки, сосуды, легкие, надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уникальным качеством фозиноприла, выгодно отличающим его от других ингибиторов АПФ, является хорошая переносимость. По данным плацебо-контролируемых исследований, у больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHА частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Кроме того, при применении фозиноприла отмечена крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Доказано, что сухой кашель, вызываемый другими ингибиторами АПФ, уменьшается или полностью исчезает при переходе на физиноприл. Кроме того, при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно у пожилых больных или больных сахарным диабетом. Фозиноприл (Фозикард) удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирует эффект). Однократный прием препарата обеспечивает 24-часовой контроль за уровнем артериального давления. Фозиноприл - препарат, дозу которого не нужно менять у пожилых больных [L.H. Opie, 1999]. У пожилых пациентов (65-75 лет) с клинически неизмененной функцией печени и почек не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20-35 лет), поэтому начальная доза фозиноприла у всех пациентов составляет 10 мг/сут. однократно. В исследовании FACET сравнивали клиническую эффективность, влияние на биохимические показатели и конечные точки фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных с артериальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом. В течение трех лет наблюдения в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов миокарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14% против 27% соответственно). В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие более семисот больных старше 60 лет с артериальной гипертензией, длительность наблюдения составила двенадцать недель. Целевого уровня артериального давления достигли у 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%. Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях (FISH, FLIGHT), где препарат также доказал высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость. В рамках российской программы оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления было проведено исследование фозиноприла при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). В конце исследования нормализация артериального давления была отмечена у 62,1% больных, а лечение о