Возможности ингибитора АПФ зофеноприла в лечении ишемической болезни сердца: каковы выводы клинических исследований?

Остроумова О.Д. Группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) насчитывает большое количество лекарственных средств - более 10. Эти препараты широко используются для лечения артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), поскольку в патогенезе данных заболеваний важную роль играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ингибиторы АПФ различаются по ряду фармакокинетических параметров: продолжительность действия, липофильность, способ выведения и т.д. Одним из недавно появившихся на фармацевтическом рынке иАПФ является зофеноприл. Он отличается от других иАПФ высокой липофильностью, обусловливающей высокое сродство к тканевой РААС, выраженной кардиоселективностью благодаря тому (как вытекает из многочисленных экспериментальных и клинических исследований), что он содержит SH-группу, обладающую прямым антиоксидантным действием. Наличие SH-групп представляется уникальным свойством зофеноприла как иАПФ, сочетающего ингибирование АПФ и антиоксидантную активность в сердечной ткани. Эти качества зофеноприла и его уникальный антиишемический механизм действия могут объяснять ряд положительных эффектов в клинических испытаниях. Было продемонстрировано, что у структурно близких препаратов АПФ–ингибирующая активность in vivo возрастает при увеличении липофильности. Именно поэтому в последнее время повышенное внимание уделяется иАПФ с высокой аффинностью к тканевому АПФ и продолжительным действием. В недавно вышедшем совместном докладе о патофизиологической и терапевтической важности тканевого АПФ Рабочая группа по тканевому АПФ Международного общества кардиоваскулярной фармакотерапии предложила следующую последовательность иАПФ по выраженности тканевого сродства: квинаприлат = беназеприлат > рамиприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприлат > каптоприл. Обобщенные результаты подобных исследований, как правило, подтверждают возможность иАПФ с высоким тканевым сродством ингибировать синтез АТ II de novo и усиливать биодоступность NO, подчеркивая возможную клиническую значимость последних. Это может объяснять тот факт, что за последние годы все крупные клинические испытания иАПФ были выполнены для препаратов с высоким тканевым сродством - например, PROGRESS с периндоприлом, HOPE с рамиприлом, EUROPA с периндоприлом, QUIET с квинаприлом, PEACE с трандолаприлом. Тем не менее вопрос о том, означает ли высокое тканевое сродство иАПФ и клинические преимущества, должен продолжать изучаться в крупных клинических исследованиях. Однако практические рекомендации по использованию зофеноприла для лечения ИБС вытекают из клинических исследований. История применения иАПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях начинается с исследований CONSENSUS и V-HEFT, которые показали, что иАПФ улучшают выживаемость среди пациентов с ХСН. Позднее результаты исследований SOLVD и SAVE продемонстрировали, что иАПФ повышают выживаемость у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) без явной ХСН. Исследования SOLVD и SAVE вместе с исследованием AIRE и TRACE относятся к так называемым долгосрочным исследованиям ингибирования АПФ, в которых терапия иАПФ начиналась через 2-14 дней от развития ИМ и наблюдение в среднем превышало 2,8 года. Кроме того, также были выполнены краткосрочные исследования ингибирования АПФ. К ним относятся исследование GISSI-3, ISIS-4 и CCS, в которых большинство пациентов без явных противопоказаний были (более или менее сопоставимо) рандомизированы в отношении иАПФ или плацебо в первые 24-36 ч после развития симптомов ИМ. Мета-анализ этих исследований показал умеренное, однако статистически достоверное снижение 30-дневной сердечно-сосудистой смертности после ИМ. Вместе с тем оказалось, что в отличие от ожидаемого долгосрочного преимущества ингибирования АПФ за счет профилактики постинфарктной дилатации желудочков, положительный эффект в основном (>80%) достигался в первую неделю от развития ИМ. Это говорит о том, что польза терапии иАПФ может объясняться не только влиянием на желудочковое ремоделирование. Тем не менее одним из возможных недостатков данного мета-анализа была гетерогенность различных исследований, в том числе различия в режиме лекарственной терапии, дозировках и способах назначения. В частности, в исследовании CONSENSUS-II использовалось начальное внутривенное введение препарата. Данное исследование было единственным, в котором отмечалось неблагоприятное, хотя и недостоверное, повышение смертности. Это было связано с учащением ранней гипотензии, ИМ и почечной дисфункции, также наблюдаемых и в других исследованиях. Таким образом, хотя ранний разрыв миокарда может предотвращаться (за счет снижения артериального давления), но частота ИМ, почечной дисфункции и дисфункции ЛЖ может увеличиваться (отражая отсутствие долгосрочного положительного эффекта). В частности, в исследовании GISSI-3 число спасенных жизней через 42 дня - 8 на 1000 человек уменьшалось до 4 через 6 месяцев. Как обсуждается ниже, исследования SMILE с зофеноприлом дополнили результаты вышеупомянутых исследований. Исследование SMILE-I не только подтвердило пользу раннего назначения иАПФ после ИМ, как показано в краткосрочных исследованиях ингибирования АПФ, но и продемонстрировало отдаленные положительные результаты. Более того, ранние исследования терапии иАПФ после ОИМ, результаты которых легли в основу концепции и дизайна клинических испытаний иАПФ, выполнялись без реперфузионной терапии. В отличие от других сходных исследований, SMILE-I включало пациентов с передним ИМ, сопровождающимся подъемом сегмента ST, которым не выполнялся тромболизис. У этих больных ожидался максимальный положительный эффект и минимальный риск (отсутствие недавно реперфузированной артерии, способной вновь окклюзироваться). Чтобы обосновать ранние преимущества назначения иАПФ, была выдвинута гипотеза первичного кардиопротективного эффекта, а также быстрой блокады неблагоприятных эффектов нейрогуморальной активации. С учетом упомянутых выше кратко- и долгосрочных исследований иАПФ стало рекомендоваться в качестве терапии сразу после перенесенного ИМ (вместо отсрочки терапии на несколько дней). В то же время возник ряд вопросов по безопасности: как известно, гипотензия является клинически важным побочным эффектом у пациентов, получающих иАПФ. Так как длительное чрезмерное снижение артериального давления потенциально приводит к снижению перфузии и функции миокарда, это может являться серьезным ограничением в терапии иАПФ, в особенности в острой фазе ИМ. При переходе от долгосрочных исследований, в которые включались лица с признаками дисфункции ЛЖ, к краткосрочным исследованиям произошло изменение популяции пациентов от групп высокого риска к относительно неселективным выборкам больных с ИМ. В совокупности это привело к появлению ряда вопросов: кого именно лечить, как долго и как рано начинать прием иАПФ. Описанные ниже исследования, в частности, проект SMILE с применением зофеноприла, отчасти уменьшают разрыв между ранее упомянутыми группами клинических испытаний, предоставляя ценную информацию по безопасности и эффективности раннего начала терапии иАПФ у пациентов с ОИМ и уточняя представления о кратко- и долгосрочных эффектах подобного лечения. Проект SMILE явился крупной исследовательской программой по определению роли иАПФ, в частности, зофеноприла, в лечении различных групп пациентов с ОИМ. В частности, проект SMILE включал серию клинических исследований на различных группах больных с ОИМ, с определением ряда клинических конечных точек по безопасности и эффективности. На основании теоретических данных, а также результатов исследований на животных, гипотеза о том, что особые свойства зофеноприла как иАПФ могут предоставлять дополнительное преимущество, помимо и в дополнение к ингибированию АПФ, была учтена в дизайне исследований. Первый клинический опыт применения зофеноприла у больных с ОИМ был получен в пилотном испытании SMILE, в основном направленном на изучение безопасности, выполненном на 200 пациентах с ОИМ, которым не проводился тромболизис. Это исследование продемонстрировало безопасность перорального назначения иАПФ в острой фазе ИМ. Положительные результаты пилотного испытания SMILE сделали возможным проведение более крупных испытаний по оценке влияния зофеноприла на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Исследование SMILE-I было выполнено с целью изучить эффективность зофеноприла у пациентов с ОИМ. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание включило 1556 пациентов высокого риска с ОИМ передней локализации, которым не был показан тромболизис. Пациенты обоего пола, в возрасте 18-80 лет считались соответствующими критериям включения, если они поступали в отделение неотложной терапии в первые 24 ч от развития типичного синдрома боли в грудной клетке, ассоциируемого с четкими электрокардиографическими признаками переднего инфаркта, и не подлежали тромболизису из-за поздней госпитализации или индивидуальных противопоказаний к системному фибринолизу. Самым важным критерием исключения были клинические признаки ХСН, предшествующий прием иАПФ или противопоказания к назначению иАПФ. Пациенты рандомизировались относительно приема зофеноприла (7,5 мг/сут., n=772) либо плацебо (n=784) в первые 24 ч от развития симптомов. Доза препарата постепенно увеличивалась каждые 48 ч до 15-30 мг два раза в сутки при условии, что уровень систолического артериального давления не превышал 100 мм рт.ст. и отсутствовали признаки гипотензии. Пациенты с непереносимостью дозы 7,5 мг исключались из исследования. Терапия длилась 6 недель, после чего пациенты прекращали прием препарата, но продолжали сопутствующую терапию в среднем еще 48±4 недель. После этого слепым методом оценивалось наличие ХСН. Основной целью исследования SMILE-I было изучение 6-недельной комбинированной терапии на частоту смерти при тяжелой ХСН. Проспективно определяемой вторичной конечной точкой была общая смертность через 12 месяцев. Частота основных сердечно-сосудистых событий (смерть или тяжелая ХСН) через 6 недель после ИМ достоверно различалась в группах плацебо и зофеноприла (10,6% против 7,1% соответственно; р=0,018), что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 34% при приеме зофеноприла (рис. 1). Это было в основном обусловлено снижением частоты тяжелой ХСН (снижение ОР 46%, р=0,018). Значительное снижение смертности у принимавших зофеноприл пациентов отмечалось в первую фазу после рандомизации, а не распределялось равномерно в течение всего периода лечения. В первые 24 ч после рандомизации умер один пациент в группе зофеноприла и 8 больных в группе плацебо (снижение риска смерти на 90%). Через 48 ч после рандомизации умерли 9 против 21 пациента соответственно (снижение риска смерти на 56%). В отношении вторичной конечной точки, годичной смертности, пациенты, получавшие зофеноприл в течение 6 недель, выживали достоверно чаще, чем больные, принимавшие плацебо. Показатели смертности достигали 14,1% в группе плацебо и 10,0% в группе зофеноприла: достоверное снижение риска смерти на 29% (рис. 2). Таким образом, терапия зофеноприлом достоверно улучшала как кратко-, так и долгосрочные исходы при начале терапии в первые 24 ч от развития переднего ОИМ и продолжении приема препарата в течение 6 недель. В подисследовании SMILE-I основной целью была регистрация частоты ХСН - от слабо выраженной до тяжелой. В это подисследование вошли 1146 пациентов с ОИМ, которым не выполнялся тромболизис, с исключением лиц с ХСН в анамнезе или клиническими признаками ХСН при поступлении. Пациенты рандомизировались относительно 6-недельного лечения зофеноприлом либо плацебо, как описано выше. Через 6 недель и 1 год от развития ОИМ определялась частота ХСН, от слабо и умеренно выраженной до тяжелой. Общая распространенность ХСН не снижалась на фоне приема плацебо как через 6 недель, так и через 12 месяцев. Напротив, частота тяжелой ХСН (1,6% против 2,6%, СОР 55,5%, р=0,0325) и комбинированной частоты смерти или тяж