Влияние заместительной гормональной терапии на показатели микроциркуляции у пациенток с хирургической менопаузой

Торчинов А.М., Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Фириченко В.И., Ялымов А.А., Рябышева В.Ю. В последние десятилетия растет частота заболеваний органов репродуктивной системы женщины, требующих радикального хирургического лечения [1,2]. Последствия гистерэктомии остаются предметом многочисленных споров. Вне зависимости от объема операции у женщин в 60-85% случаев развиваются симптомы хирургической менопаузы [4,9,10]. В связи с дефицитом эстрогенов возникают метаболические нарушения, которые принято называть «менопаузальным метаболическим синдромом»: увеличение массы тела, перераспределение жира с формированием абдоминального ожирения, диспротеинемия, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность [6,9]. Патогенетическим методом лечения климактерических расстройств и менопаузального метаболического синдрома является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). По мнению международных экспертов, другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ в отношении купирования приливов средней и тяжелой степени, нет [14]. Современные принципы ЗГТ подразумевают: индивидуальный подбор минимально эффективной дозы эстрогенов, индивидуальное определение длительности лечения с ежегодной оценкой соотношения польза/риск, постепенное снижение дозировки с возрастом [9,14]. Пациенткам с удаленной маткой для лечения менопаузальных или урогенитальных расстройств, профилактики потерь костной ткани назначается монотерапия эстрогенами без добавления прогестагенов. Однако, в случае операций по поводу распространенных форм эндометриоза, для предотвращения рецидива эндометриоидных гетеротопий используются эстроген-гестагенные препараты в непрерывном режиме, особенно в первые годы после операции. По мнению ряда авторов, добавление прогестагенов женщинам с удаленной маткой является целесообразным с учетом их экстрагенитального влияния. Гестагены обладают собственными биологическими эффектами, в том числе и психотропным действием. У пациенток с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуют использовать гестагены, без андрогенной активности. Ряд преимуществ имеет парэнтеральное назначение эстрогенов - нет эффектов первичного прохождения через печень, что приобретает значение при повышенном риске венозного тромбоза, при заболеваниях печени, поджелудочной железы, синдроме мальабсорбции, гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии. Трансдермальная форма обеспечивает стабильный уровень эстрадиола, без пиков концентрации, в отличие от перорального применения. Особое внимание обращают на проблему влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему. Известно, что снижение уровня эстрогенов при естественной или хирургической менопаузе оказывает отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему, что приводит к увеличению частоты заболеваемости и смертности от ИБС у женщин в постменопаузе. В этой связи менопауза рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [15]. После публикации данных эпидемических исследований вопрос о профилактике сердечно-сосудистых заболеваний оказался спорным, а между тем, сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте в структуре смертности у женщин старше 50 лет. Как показал углубленный анализ результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщины» (WHI), монотерапия эстрогенами, назначенная непосредственно после наступления менопаузы, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний [14]. В настоящее время создаются низкодозированные препараты для ЗГТ, появились прогестагены с улучшенными клинико-фармакологическими свойствами. Показана важная роль расстройств микроциркуляции в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому объективная регистрация периферического кровотока необходима для оценки состояния и механизмов регуляции кровотока [3]. Метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) представляет не только научный интерес, но и практическую ценность. Применение ЛДФ дает возможность обнаружить микрососудистые изменения на самых ранних стадиях заболевания, что позволит более детально оценить исходное состояние, оптимизировать тактику лечения, предположить прогноз [7,13]. Цель исследования: изучить особенности показателей микроциркуляции у пациенток с синдромом хирургической менопаузы и их динамику на фоне различных режимов ЗГТ. Пациенты и методы В исследование включено 73 пациентки после экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками или с сохранением гонад в возрасте от 45 до 55 лет (средний возраст 49,5±3,2 года). Показанием к оперативному вмешательству были доброкачественные заболевания матки и придатков (миома матки, эндометриоз, опухоли и опухолевидные заболевания яичников). Критерии включения: наличие климактерических расстройств, наличие отдельных метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или их комбинации (избытка массы тела, ожирения I и II степени, артериальной гипертонии I-II степени, дислипидемии, гипергликемии), длительность хирургической менопаузы до 5 лет. Критерии исключения: артериальная гипертония III степени, симптоматический характер гипертонии, ИБС, частые экстрасистолии, мерцательная аритмия, аортальная недостаточность, атрио-вентрикулярная блокада II-III степени, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, ожирение III степени. Для определения показаний и противопоказаний к гормональной терапии учитывались рекомендации Международного Общества по Менопаузе (2004 г.) [14]. Пациентки были распределены в зависимости от режима ЗГТ на группы: в I группу вошли 26 пациенток, получавших комбинацию 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона (Анжелик, «Bayer Schering Pharma AG», Германия), препарат содержит гестаген с антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом. Комбинированный режим назначался пациенткам, которым гистерэктомия произведена по поводу генитального эндометриоза. Во II группу вошли 23 пациентки, использовавшие трансдермальную форму - пластырь (Климара, «Bayer Schering Pharma AG», Германия), высвобождающую 50 мкг эстрадиола. Контрольную группу составили 24 пациентки без ЗГТ с учетом вышеуказанных критериев включения и исключения. Длительность приема препаратов для ЗГТ составила 6 месяцев. Обследование проводилось до и через 6 месяцев после начала лечения. Стандартное обследование включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное терапевтическое и гинекологическое обследование, маммографию, тщательно изучались факторы риска тромботических осложнений. Исследуемые группы женщин по основным показателям здоровья и базовой гипотензивной терапии у пациенток с гипертонией были сопоставимы. Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась по менопаузальному индексу Kupperman и соавт. в модификации Е.В. Уваровой (1983). Для оценки метаболических нарушений вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м2), измеряли окружность талии и устанавливали наличие абдоминального ожирения при превышении окружности талии (ОТ) >88 см [5] (табл. 1). Определяли липидный профиль: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ХС ЛПВП). Содержание липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Friedwald: ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2 (ммоль/л). Для определения состояния микроциркуляторного русла применялся лазерный анализатор капиллярного кровотока - ЛАКК-01 (НПП «Лазма», Россия), методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Это неинвазивное зондирование ткани лазерным излучением, обработка отраженного от ткани излучения, в ходе исследований осуществляется регистрация изменения потока крови в микроциркуляторном русле - флоуметрия. Исследование у больных проводилось в состоянии полного физического и психического покоя после предварительной адаптации к температуре в помещении (20-22°С) при положении пациента лежа на спине. Для оценки состояния периферического кровотока использовалась область тыльной поверхности средней трети третьего (среднего) пальца левой руки. Исследование проводилось в динамике, с использованием функциональных проб (дыхательной и окклюзионной). Оценивали статистические параметры ЛДФ-сигнала: показатель микроциркуляции (ПМ, величина которого пропорциональна скорости движения эритроцитов, величине гематокрита и количеству функционирующих капилляров в исследуемом участке кожи); его среднеквадратичное отклонение (СКО или d - отражает статистически значимые колебания скорости эритроцитов, характеризует временную изменчивость микроциркуляции) и коэффициент вариации (Kv - соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости). Анализировались амплитуда низкочастотных колебаний кровотока (LF, отражающая сократительную активность микрососудов прекапиллярного русла), высокочастотных колебаний кровотока (HF, обусловленная периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий) и пульсовых колебаний кровотока (CF, обусловленных изменениями скорости движения эритроцитов в микрососудах, вызываемыми перепадами систолического и диастолического давления). Определяли внутрисосудистое сопротивление (ACF/ПМ) и индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), характеризующий соотношение пассивных и активных механизмов регуляции микроциркуляции. Также оценивался нейрогенный (d/ALF, %) и миогенный (ALF/3 d, %) тонус. На основании анализа допплерограммы и функциональных проб, нами выделялись ведущие явления нарушений микрогемодинамики, такие как: спазм, стаз, застой, гиперемия или их комбинация [8,12]. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistika 6,0». Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее стандартного отклонения или в виде процента от анализируемой группы. Для анализа данных использовали непараметрические методы. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение До начала терапии климактерический синдром легкой степени выявлен у 37% пациенток, средней степени у 46,6% и тяжелый - у 16,4%. На фоне двух режимов ЗГТ отмечен клинический эффект в отношении купирования приливов, улучшения общего самочувствия. Выраженное снижение частоты и интенсивности приливов наблюдалось у всех женщин к концу первого месяца приема, что способствовало улучшению сна и настроения и обеспечивало положительное восприятие терапии. При повторном исследовании липидного спектра крови через 6 месяцев от начала лечения уровни общего холестерина и липопротеидов низкой плотности имели тенденцию к снижению в обеих группах, особенно при исходно повышенном их уровне. Статистически значимой динамики триглицеридов и холестерин липопротеидов высокой плотности не выявлено. Отмечена тенденция к стабилизации артериального давления, которая была больше выражена в группе применения комбинации эстрадиол-дроспиренон. За период наблюдения не наблюдалось кризовых состояний. Побочные эффекты в виде мастодинии наблюдались в обеих группах применения гормонзамещающей терапии в 7,7% случаев в группе комбинированной ЗГТ и в 13% случае в группе монотерапии эстрогеном. Данный побочный эффект не потребовал отмены гормонзамещения ни в одной группе, самостоятельно купировался полностью к концу второго - к началу третьего месяца приема. Не завершили лечения 2 пациентки из группы применения пластыря из-за раздражения кожи в местах аппликации. При анализе исходного состояния микроциркуляции, нами выявлены существенные отклонения основных параметров от нормального уровня. Так, до начала терапии выявлено повышение показателя микроциркуляции (ПМ) на 32,5% в I группе, 36,6% во II группе, и 28,3% в III группе (р<0,05), что свидетельствует о гиперкинетическом типе кровообращения на фоне активации симпатико-адреналовой системы (САС). Коэффициент вариации микроциркуляции (Kv) в среднем уменьшен на 5,7%. Показатель внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ) превысил норму на 15,3% в I группе, на 10,8% во II группе, на 13,7% в III группе (р<0,05), что может быть обусловлено преобладанием вазоконстрикции. Изменение ритмической структуры флуктуа