Тизанидин с модифицированным высвобождением (обзор)

Хатчинсон Д.Р. Введение Спастичность - результат повреждения кортикоспинальных путей головного и спинного мозга вследствие травмы головы, цереброваскулярных катастроф, опухолей мозга или других неврологических заболеваний, например, - рассеянного склероза. Появляющееся повышение мышечного тонуса неблагоприятно влияет на походку пациента, способность принимать и удерживать ту или иную позу, выполнять повседневные действия, а также затрудняет проведение физиотерапевтических процедур и уход за пациентами, прикованными к постели. Нелеченая спастичность приводит к контрактурам сухожилий, деформациям, боли и значительному нарушению физической активности. В связи с отсутствием эффективных методов лечения заболевания, лежащего в основе спастичности, применяются симптоматические средства - миорелаксанты и антиспастические препараты. Тизанидин (Сирдалуд), a2-адренергический агонист-миорелаксант центрального действия, главной точкой приложения которого является спинной мозг. Отличается от других миорелаксантов по химической структуре (рис. 1) и механизму действия [1-3]. Он снижает повышенный мышечный тонус, вызванный гиперактивностью a- и g-моторных систем, подавляя проведение в полисинаптических путях активации мотонейронов. Миорелаксирующий эффект тизанидина, возможно, обусловлен пресинаптической модуляцией высвобождения аминокислот из спинальных интернейронов (вероятно, посредством центральных норадренергических механизмов, реализующихся через стимуляцию норадренергических a2-рецепторов) [2]. Предшествующие работы показали эффективность тизанидина в отношении снижения мышечного гипертонуса, спазма и клонуса [4-11], но при этом его стандартная таблетированная форма (СТФ) должна назначаться 3-4 раза в сутки. Сейчас появилась форма тизанидина в виде капсул с модифицированным высвобождением (ТМВ) - по 6 или 12 мг в капсуле. Фармакология и фармакокинетика Сравнительная биодоступность Исследования показали сходную биодоступность при приеме капсул по 6 и 12 мг ТМВ и СТФ, кроме того, биодоступность не менялась при приеме пищи с высоким содержанием жиров. У здоровых добровольцев биодоступность ТМВ составила 98% от таковой при использовании СТФ по 2 мг 3 раза в сутки [12,13]. Аналогичные результаты получены и в другом исследовании на здоровых добровольцах при использовании 12 мг ТМВ и СТФ в дозе 4 мг 3 раза в сутки. Биодоступность препаратов обеих дозировок не различалась как при однократном, так и при постоянном приеме (рис. 2) [13]. Также выявлено, что у женщин, принимающих оральные контрацептивы, концентрация тизанидина в плазме более высокая, чем у мужчин, поэтому не исключена возможность взаимодействия препарата с оральными контрацептивами. В другой работе изучено влияние пищи на биодоступность ТМВ. Препарат назначался через 4 часа после приема пищи, богатой жирами, или непосредственно перед едой. В последнем случае биодоступность составила 98,4% от таковой при приеме препарата за 4 часа до еды. Также было показано, что при приеме лекарства непосредственно перед едой, в плазме оно появлялось на 36 минут позже по сравнению с приемом за 4 часа до еды, что не имеет важного клинического значения. Другие фармакокинетические показатели измерялись для оценки действия ТМВ in vivo [15]. Максимальная активность препарата обычно отмечается в период его наибольшей концентрации в плазме крови, а продолжительность активности зачастую связана с длительностью сохранения максимальной концентрации. Эта длительность была оценена с помощью половинной величины максимальной концентрации в плазме. Время, в течение которого в плазме крови сохранялась концентрация препарата, превышающая половину максимального значения, называется длительностью половинной концентрации (ДПК). При этом коэффициент ретардности (R) показывает, во сколько раз ДПК удлинена при использовании ТМВ по сравнению с СТФ. В ходе описанных ранее исследований биодоступности однократной дозы препарата также изучалась фармакокинетика стандартной и модифицированной форм. В двух из этих исследований был вычислен R, и у ТМВ наблюдался приемлемый ретардный профиль. У ТМВ выявлены более низкие максимальные плазменные концентрации, достигаемые медленнее, чем при приеме СТФ, но площадь под кривой (Area under curve - AUC) была одинаковой для обеих форм. Относительная биодоступность капсул, содержащих 6 и 12 мг тизанидина, по сравнению с эквивалентными суточными дозами СТФ составила 98 и 105% соответственно. ДПК была выше для обеих дозировок ТМВ. Эти различия, отраженные в значении R, доказали отличные ретардные свойства препарата (табл. 1). При регулярном приеме 12 мг ТМВ максимальная концентрация в плазме была ниже по сравнению с таковой при назначении СТФ по 4 мг три раза в сутки, но время достижения максимальных концентраций было сопоставимо (табл. 2). Различий между AUC выявлено не было, однако ДПК значительно (р<0,01) удлинилась при приеме ТМВ, а значение коэффициента ретардности 2,02 подтвердило отличные характеристики нового ТМВ. Кроме того, минимальная плазменная концентрация ТМВ была достаточно высокой и в проценте от пиковой была значительно (р<0,01) выше, чем у СТФ, как при однократном, так и при постоянном приеме, что указывает на возможность достигать более стабильных плазменных концентраций при использовании МФТ. Однако один вопрос остается без ответа: будут ли плазменные концентрации, достигнутые при приеме МФТ, настолько же эффективны, как и при приеме СТФ? Проведено исследование среди здоровых добровольцев для оценки влияния 12 и 24 мг ТМВ по сравнению с приемом СТФ тизанидина по 4 мг три раза в сутки и плацебо на показатели электроэнцефалограммы, как непрямой показатель активности препарата [16]. Выявлено, что ответ на тизанидин напрямую зависел от его концентрации в плазме и не зависел от формы препарата. Переносимость в группе здоровых добровольцев В другой работе исследовалась переносимость ТМВ в дозировках 6-24 мг [17]. Частота развития побочных эффектов была низкой, а в одном исследовании они не наблюдались вообще [14]. Как при однократном, так и при многократном приемах ТМВ во всех дозировках отмечалась хорошая переносимость по сравнению с плацебо и СТФ. Однако не представляется возможным точно определить частоту развития побочных эффектов в связи с малым числом включенных добровольцев, но наиболее распространенным побочным эффектом было чувство усталости, из-за которого из одного исследования выбыло 5 человек [13]. В целом частота и характер возникающих побочных эффектов одинаковы для ТМВ и СТФ. Также наблюдалось незначительное и преходящее снижение артериального давления, но это имело место преимущественно у пациентов, склонных к гипотонии или получающих гипотензивную терапию. Гематологические и биохимические показатели, как правило, оставались в пределах нормы, а изменения не имели клинической значимости. Клинические исследования Проведен ряд открытых несравнительных исследований с использованием ТМВ [18-22]. В связи с установленной эффективностью и хорошей переносимостью тизанидина, а также сложностями титрации индивидуальной дозы тизанидина 3 раза в сутки было решено не проводить сравнительные и слепые исследования. В целом в исследованиях приняло участие 80 пациентов (43 мужчины и 37 женщин) со спастичностью вследствие рассеянного склероза, различных поражений спинного мозга, цереброваскулярных заболеваний и поражения двигательных нейронов. Все пациенты получали от 6 до 24 мг ТМВ в сутки, но при этом не назначались другие антиспастические препараты или миорелаксанты. Эффективность В начале исследования спастичность оценивалась как тяжелая или очень тяжелая у 52 из 80 пациентов (65%), а общая недееспособность - у 48 из 80 пациентов (60%). По завершении исследования отмечено уменьшение спастичности у 75 (94%) пациентов, из них у 15% - значительное. Уменьшение общей недееспособности наблюдалось у 63 (79%) пациентов (у 9% - значительное). Уменьшение мышечного тонуса и клонусов наблюдалось в 82% случаев, уменьшение боли в руках и ногах - в 73%, улучшение функция мочевого пузыря - в 32% и способности к ходьбе в 66% случаев. Увеличение повседневной активности наблюдалось у 56 (70%) пациентов, но увеличение мышечной силы было небольшим, а степень улучшения других показателей колебалась от легкой до умеренной. Уменьшение общей спастичности (рис. 3) и недееспособности (рис. 4) было напрямую связано с продолжительностью лечения. В целом терапия ТМВ оценивалась исследователями как эффективная у 71 (89%) пациентов, а сами пациенты считали ее эффективной в 69 (87%) случаях. Лечение СТФ и ТМВ было одинаково эффективно, и перевод со стандартной на модифицированную форму тизанидина не повлек за собой изменения эффективности [22]. Дозировка ТМВ была также сходна по сравнению с предшествующей терапией СТФ. Наиболее часто применяемая доза была 12 мг (40 пациентов), в то время как дозировка 24 мг потребовалась лишь 4 пациентам. Побочные эффекты Одной из главных целей исследований явилась оценка безопасности ТМВ. В течение исследования осуществлялся контроль массы тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, гематологических, биохимических показателей и анализа мочи, которые клинически значимо не менялись. Побочные эффекты возникли у 26 (33%) пациентов (табл. 3), из которых 35% составили мужчины и 30% - женщины. Наиболее частым побочным эффектом была мышечная слабость, развившаяся у 11 пациентов (14%). Чувство усталости, встречающееся у добровольцев, выявлено лишь у 7 (9%) пациентов. Гипотензия развилась у 1 пациента, однако изначально артериальное давление этого пациента было низким и изменилось незначительно. Головная боль и сердцебиение наблюдались у 1 пациента. Другие возникшие побочные эффекты были ожидаемы исходя из результатов исследования у добровольцев и опыта применения СТФ (табл. 3). Число побочных эффектов было максимальным при использовании в дозе 18 мг и меньшим при применении дозы в 12 и 6 мг в сутки, и только один побочный эффект наблюдался при приеме 24 мг в сутки. Частота развития побочных эффектов была приблизительно одинакова при использовании ТМВ в дозе 6 и 12 мг в сутки, однако при использовании дозы в 18 мг в сутки она возрастала в 3 раза. В связи с малым числом пациентов, получавших 24 мг в сутки, значимых выводов сделать не удалось. В целом симптомы были мягкими и умеренными, преходящими и уменьшались при снижении дозы. Общая переносимость оценивалась как хорошая у 75 (94%) пациентов и у 4 (5%) пациентов как умеренно хорошая. Выводы Обычно у пациентов с заболеваниями ЦНС отмечается плохая переносимость препаратов центрального действия и миорелаксантов, однако, по данным клинических исследований, переносимость ТМВ была хорошей. Благодаря замедленному высвобождению препарата появилась возможность его назначения один раз в сутки, что является значительным преимуществом при длительном приеме для лечения хронических заболеваний. Кроме того, это ведет к улучшению комплаентности. По результатам последних работ, тизанидин (3 раза в сутки в течение 7 дней) эффективен для лечения боли в нижней части спины, и при этом уменьшается необходимость применения анальгетиков [24]. Комбинация тизанидина и ибупрофена также показала большую эффективность по сравнению с ибупрофеном и плацебо [25]. Пациентам с болью в нижних отделах спины, сохраняющих повседневную активность, также удобно применение препарата один раз в сутки. Дальнейшее изучение клинических эффектов ТМВ будет основываться на базе этих начальных исследований. Результаты исследований показывают, что ТМВ является безопасной и эффективной альтернативой СТФ для длительного лечения спастичности, возможно, обладающей преимуществом меньшей частоты развития побочных эффектов. Реферат подготовлен Э.Р. Великовой по материалам статьи D.R. Hutchinson «Modified Release Tizanidine: a Review» The Journal of International Medical Research 1989; 17: 565-573 Литература 1. Davies J: Selective depression of synaptic transmission of spinal neurones in the cat by a new centrally-acting muscle relaxant (DS 103