Терапия эстрогенами и кальцификация коронарных артерий

Мансон Дж.Е., Эллисон М.А., Россоу Ж.Е. В настоящее время существует гипотеза, что постемнопаузальная терапия эстрогенами способна снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [1,2,3]. В исследовании Women‘s Health Initiative (WHI) было показано, что частота развития острого инфаркта миокарда на фоне приема эстрогенов и плацебо вполне сопоставима. Вместе с тем при вторичном анализе по возрастным группам оказалось, что у более молодых женщин результаты различны [4,5]. Для оценки этих различий было предпринято исследование WHI Coronary-Artery Calcium Study (WHI-CACS). Кальцификация коронарных артерий (КА) является одним из звеньев атеросклероза, маркером тяжести поражения КА и предиктором тяжелых поражений сердечно-сосудистой системы [7-11]. Фиксация кальция в сосудистой стенке является одним из элементов хронического воспаления при атеросклерозе, кальцинированная атерома обычно диагностируется неинвазивными методами, такими как компьютерная томография (КТ) сердца [8,12-16]. Первичные клинические иссле-дования можно назвать «описательными», т.к. в них просто наблюдалось, развивается ли кальцинирование КА или нет [17-19]. В данной работе исследователи попытались проследить связь между приемом эстрогенов и выраженностью процесса кальцинирования. Методы Исследование WHI только с эстрогенами Детальное описание дизайна исследования WHI публиковалось ранее [4,20,21]. Основная идея заключается в том, что в это рандомизированное исследование были включены женщины 50-79 лет, перенесшие гистер-эктомию. В основной группе пациентки получали оральный конъюгированный конский эстроген (Pre-marin, Wyeth Pharmaceuticals), в контрольной группе - плацебо. Методы сбора и оценки результатов также были опубликованы ранее [22]. Графиком исследования WHI было предусмотрено, что исследование завершится последними визитами в период с октября 2004 по март 2005 года. Однако Национальный институт здоровья США прервал это иссле-дование годом раньше, т.к. его эксперты опасались повышения риска инсульта и сердечно-со-судистых заболеваний [4]. Все участникцы исследования были об этом информированы 1 марта 2004 года. В ходе работы получены довольно противоречивые результаты в группе пациенток 50-59 лет. Для тщательной оценки этих данных было предпринято исследование WHI-CACS. Дизайн исследования WHI-CACS Исследование проводилось в 28 центрах (из 40, которые участвовали в исследовании WHI). Ведущим центром был Wake Forest University School of Medicine. После одобрения концепции исследования регуляторными органами были разосланы письма 1742 женщинам (из 2271, включенной в базу данных этих 28 центров). Критериями исключения: отсутствие участниц на клинических визитах в исследовании WHI, масса тела более 136 кг, отсутствие отдаленных результатов или смерть. 529 участниц (23,3%) были исключены по этим причинам. В период с мая 2005 по сентябрь 2005 года 1079 женщинам была выполнена компьютерная томография. Поскольку с момента начала исследования WHI прошло в среднем 7,4 лет, средний возраст женщин на момент обследования составил 64,8 года. Оценка степени кальцификации Для визуализации коронарных артерий применялась компьютерная томография с задержкой сканирования 250 мсек. Стандартизированный протокол обследования был основан на предыдущих мультицентровых исследованиях [13,14]. Полученные результаты анализировались в ведущем центре (Wake Forest University School of Medicine). Для количественной оценки использовался компьютерный расчет на рабочей станции TeraRecon по шкале Agatston [8,13,23]. В итоге из исследования было исключено 12 женщин, перенесших различные операции реваскуляризации на коронарных артериях. Еще 3 паци-ентки были исключены из-за неполных результатов обследования. Таким образом, окончательное число включенных в исследование пациенток составило 1064. Статистический анализ Базовые факторы риска оценивались статистически с помощью t-теста и квадратичного теста. Степень кальцификации коронарных артерий оценивали с помощью теста Kruskal-Wallis. У 53% женщин степень кальцификации оказалась нулевой. По степени выраженности изменений в сосудистой стенке были выделены следующие группы: 0 - нет кальцификации, 1-10 - минимальная кальцификация, 10-100 - средняя кальцификация, 101-300 - значимая кальцификация, более 300 - выраженная кальцификация [8,25,26]. Для показателей менее 100 был использован двойной регрессивный анализ. Для итогового статистического анализа использовалось программное обеспечение SAS statistical software, version 9 (SAS Institute). Результаты В обеих группах не было выявлено значимых различий ни по одному из показателей (возраст, расовая и этническая принадлежность, репродуктивный анамнез, традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, образ жизни). Среднее значение по шкале Agatston составило 102,9±303,5. У женщин, получавших эстроген, этот показатель составил 83,1, а у женщин, получавших плацебо - 123,1 соответственно. В ходе первичного и повторного анализа оказалось, что у подавляющей части женщин значение по шкале Agatston было меньше 100. Для оценки высоких значений кальцификации был использован регрессивный метод, при котором значение меньше 10 было принято за референсную категорию. Курение, высокий уровень холестерина, сахарный диабет и артериальная гипертензия являются достаточно сильными предикторами сердечно-сосудистых заболеваний, однако при статистической оценке оказалось, что их влияние можно не учитывать. Обсуждение В исследовании WHI-CACS была поставлена четкая цель - выявление кальцинированных атером в коронарных артериях у женщин 50-59 лет, принимавших эстроген. Спустя 8,7 лет после рандомизации у пациенток, принимавших эстроген, была выявлена низкая частота кальцификации КА по сравнению с получавшими плацебо. Фактически эти результаты достаточно достоверно подтверждают данные, полученные в ходе лабораторных исследований, исследований на животных и т.д. [2,3,5,6]. Предыдущие исследования выраженности кальцификации коронарных артерий на фоне гормональной постменопаузальной терапии были просто наблюдательными и не могли дать достоверной информации о влиянии препарата на сосудистую стенку [6,17,19, 29,30]. В больших перекрестных исследованиях было показано, что риск серьезных сердечно-сосудистых заболеваний значительно повышается при наличии провоцирующих факторов. В нашей работе мы исключили влияние этих факторов, расценивая их лишь как маркеры атеросклероза. Более того, оказалось, что кальцификация коронарных артерий по сравнению с традиционными факторами является гораздо более важным предиктором таких заболеваний. Принципально новым результатом данного исследования является тот факт, что эстрогены у женщин 50-59 лет обладают кардиопротективным действием. Фактически, эстроген снижает риск инфаркта миокарда и устраняет необходимость в выполнении реваскуляризирующих вмешательств. Помимо этого, эстроген обладает комплексом свойств, улучшающих кровообращение не только в миокарде, но и в других тканях [30,32-34]. Однако несомненно, что для четкого понимания этой проблемы необходим ряд крупных исследований с участием большого количества пациентов. К сожалению, в первоначальном исследовании WHI довольно большое число женщин прекратило прием препарата до официального завершения исследования. Хотя, учитывая среднюю длительность приема эстрогена в течение 1,3 лет, эта особенность вряд ли имеет влияние на полученные результаты. Вместе с тем у женщин более старшего возраста риск развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний оставался высоким. Это противоречие может быть обусловлено тем, что эстроген действительно снижает степень кальцификации сосудистой стенки, но при этом сохраняется высокий риск артериального тромбоза и разрыва атеросклеротической бляшки. Данные, полученные на обезъянах, подтвердили, что эстроген подавляет прогрессирование атеросклероза в раннем периоде после двухсторонней аднексэктомии [3]. В то же время ангиографическое исследование показало, что у женщин с высоким риском гормонотерапия практически неэффективна [35,36]. В заключение необходимо отметить, что результаты, полученные в исследовании WHI-CACS, достаточно четко показали, что у женщин в возрастной группе 50-59 лет эстроген достоверно снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несомненно, что исследования в данном направлении необходимо продолжать, так как кардиопротективные свойства гормональных препаратов заслуживают самого пристального внимания со стороны специалистов. Реферат подготовлен М.А. Черкашиным по материалам статьи Joanne E. Manson, Matthew A. Allison, Jacques E. Rossouw et al., «Estrogen Therapy and Coronary-Artery Calcification» New England Journal of Medicine June 21, 2007; No.356: pp. 2591-2602. Литература 1. Grodstein F, Stampfer M. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis 1995;38:199-210. [CrossRef][ISI][Medline] 2. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811. [Free Full Text] 3. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605-619. [CrossRef][ISI][Medline] 4. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogens in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-1712. [Free Full Text] 5. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2006;166:357-365. [Erratum, Arch Intern Med 2006;166:759.] [Free Full Text] 6. Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE. Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy. N Engl J Med 2003;348:645-650. [Free Full Text] 7. Mautner GC, Mautner SL, Froehlich J, et al. Coronary artery calcification: assessment with electron beam CT and histomorphometric correlation. Radiology 1994;192:619-623. [Abstract] 8. Budoff MJ, Achenbach S, Blumenthal RS, et al. Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Committee on Cardiac Imaging, Council on Clinical Cardiology. Circulation 2006;114:1761-1791. [Free Full Text] 9. Arad Y, Spadaro LA, Goodman K, Newstein D, Guerci AD. Prediction of coronary events with electron beam computed tomography. J Am Coll Cardiol 2000;36:1253-1260. [Free Full Text] 10. Raggi P, Shaw LJ, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 2004;43:1663-1669. [Free Full Text] 11. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM, Detrano RC. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004;291:210-215. [Erratum, JAMA 2004;291:563.] [Free Full Text] 12. Stary HC. The development of calcium deposits in atherosclerotic lesions and their persistence after lipid regression. Am J Cardiol 2001;88:16E-19E. [ISI][Medline] 13. Carr JJ, Nelson JC, Wong ND, et al. Measuring calcified coronary plaque with cardiac CT in population based studies: the standardized protocol of the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA). Radiology 2005;234:35-43. [Free Full Text] 14. Detrano RC, Anderson M, Nelson J, et al. Coronary artery calcium measurements: effect of CT scanner type and calcium measure on the rescan reproducibility -- MESA Study. Radiology 2005;236:477-484. [Free Full Text] 15. Carr JJ, Crouse JR III, Goff DC Jr, D'Agostino RB Jr, Peterson NP, Burke GL. Evaluation of subsecond gated helical CT for quantification of coronary artery calcium and comparison with electron beam CT. AJR Am J Roentgeno