Современное представление о глюкокортикоид- индуцированном остеопорозе при бронхиальной астме и пути его профилактики и лечения

Баранова И.А. РГМУ Синтетические производные природных глюкокортикостероидов (ГКС) включены в настоящее время в арсенал неотъемлемых средств современной терапии различных заболеваний, в том числе бронхиальной астмы. За более чем полувековой период их клинического использования накоплен огромный опыт относительно показаний, противопоказаний, лечебного действия, побочных эффектов, а также способов применения. Первым выделенным ГКС был кортизон. В 1936 г. он был получен из коркового вещества почти одновременно тремя группами исследователей, возглавляемых Kendall, Reichstein, Wintersteiner, а в 1948 Hench получены первые впечатляющие результаты его применения в клинической практике. Структурные модификации позволили освободиться от минералокортикоидной активности и повысить противовоспалительный эффект ГКС. Основной задачей явилось изолирование желательных противовоспалительных свойства препаратов от нежелательных метаболических эффектов. Большой прогресс связан с внедрением ГКС местного действия. В 1972 году были опубликованы первые данные о применении беклометазона в ингаляционной форме для лечения бронхиальной астмы [1]. В настоящее время наиболее распространены следующие ингаляционные ГКС (ИГКС): беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат, флунизолид и триамцинолон ацетат. В лечебную практику скоро войдут новые ИГКС: мометазон фуроат и циклесонид. ИГКС практически полностью вытеснили пероральные ГКС в контролировании симптомов астмы и предупреждении обострения, оставив последним место в лечении лишь небольшой части больных тяжелой астмой. Регулярное применение ИГКС привело к резкому снижению частоты смертельных исходов от бронхиальной астмы. Средние и высокие дозы ИГКС обладают противовоспалительным эффектом, сравнимым с 7,5-10 мг/сут преднизолона. Преднизолон в ежедневной дозе ниже 5 мг или при приеме через день оказывает меньшее действие, чем низкие и средние дозы ИГКС [2]. По безопасности ИГКС значительно превышают пероральные ГКС в силу своего локального действия, а также быстрой пресистемной инактивации. Однако первоначальная точка зрения о том, что прямой способ доставки может оградить от развития нежелательных эффектов, в настоящее время уже не принимается столь однозначно. ИГКС попадают в системную циркуляцию, абсорбируясь из ЖКТ и легких. Из всей дозы только приблизительно 10-40% (в зависимости от способа доставки) осаждается в легких, откуда происходит их полная абсорбция (легочная биодоступность). Более эффективная доставка ИГКС в легкие, таким образом, сопровождается увеличением системной абсорбции, но она может быть компенсирована снижением дозы, необходимой для оптимального контроля воспалительного процесса. Остальная часть ингалируемой дозы (60-90 %) осаждается во рту, заглатывается и абсорбируется из ЖКТ. К счастью, большая ее доля проходит инактивацию при первом прохождении через печень, и только небольшая порция, пероральная биодоступная фракция, попадает в системный кровоток. Использование спейсеров, полоскание рта после ингаляции уменьшает системную биодоступность и риск нежелательных эффектов [3]. На базе современных знаний показано, что один и тот же тип рецептора служит связующим звеном как для полезного, так и для нежелательного эффекта ГКС. Каждый ГКС, который взаимодействует с рецепторами, полезными для лечения, также имеет возможность взаимодействия с рецепторами, вызывающими нежелательные явления. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также его биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той его части, которая всосалась в легких и, вероятно, в кишечнике, поэтому системные эффекты будут различны у разных ИГКС [4]. Будесонид и флутиказон пропионат оказывают меньший системный эффект, чем беклометазон дипропионат и триамсинолон [4]. В идеальном для лечения астмы препарате наибольшее количество активного препарата должно связываться с рецепторами в легких и минимально попадать к системным рецепторам, обусловливающим нежелательные эффекты. Для снижения выраженности побочных эффектов он не только должен иметь низкую оральную биодоступность. Поскольку каждый ИГКС, попадающий в легкие, проникает в системную циркуляцию, идеальный препарат должен иметь высокий потенциал связывания с белками (уменьшается фракция лекарства, способная взаимодействовать с рецепторами) и высокий системный клиренс (быстрое удаление из циркуляции) [3]. ГКС вызывают целый спектр нежелательных явлений. В этом обзоре суммированы современные данные о глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз является одним из наиболее частых проявлений экзогенного синдрома Кушинга, развивающегося на фоне приема ГКС. Он вызывает наибольшее беспокойство у врачей и пациентов, поскольку приводит к инвалидности и потере самостоятельности в повседневной жизни, сопровождается летальными исходами. С другой стороны, остеопороз легче других побочных эффектов ГКС диагностируется и поддается проведению профилактических мероприятий. Остеопороз определяется, как системное метаболическое заболевание скелета, характерные проявления которого - снижение костной массы и микроструктурная перестройка костной ткани - обусловливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качества кости. В свою очередь, качество кости зависит от строения (архитектоники), обмена, накопления повреждения и степени минерализации костной ткани [5]. Клинически важным проявлением остеопороза являются остеопоротические переломы. Костная масса на 70% определяет ее прочность и является простым наиболее аккуратным предиктором риска перелома в популяционных исследованиях. Для диагностики и оценки динамики остеопороза используется денситометрический метод количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Согласно рекомендациям ВОЗ снижение МПКТ на 1-2,5 стандартных отклонений (SD) от пиковой костной массы (так называемый Т-критерий) соответствует остеопении, более чем на 2,5 SD - остеопорозу, а наличие при этом хотя бы одного перелома свидетельствует о тяжелом остеопорозе [6]. Эти критерии первоначально были разработаны для постменопаузального остеопороза, но в дальнейшем стали использоваться в диагностике остеопороза другой этиологии (как у женщин, так и у мужчин). При постменопаузальном остеопорозе -2,5 SD соответствует «порогу переломов», т.е. это уровень МПКТ, ниже которого становятся возможны нетравматические переломы. Тем не менее число происходящих на фоне приема ГКС переломов значительно превышает ожидаемую величину, рассчитанную по степени костной потери при денситометрическом исследовании. Это свидетельствует о том, что ГКС влияют не только на костную плотность, но приводят к необратимым качественным изменениям. Поэтому при оценке вредного воздействия ГКС, а также при подсчете эффективности методов профилактики и лечения остеопороза в настоящее время прежде всего оценивается риск развития переломов, а не изменение МПКТ и биохимических маркеров костного метаболизма. Механизм действия глюкокортикостероидов Кость - это динамическая структура, которая постоянно формируется и разрушается в течение жизни взрослого человека. Если костная резорбция превышает костное формирование, создается негативный баланс и костная масса снижается. ГКС подавляют костное формирование и усиливают костную резорбцию. Они оказывают прямой супрессирующий эффект на активность остеобластов и, таким образом, подавляют костное формирование. Гомеостаз кальция в организме поддерживается балансом входа кальция из ЖКТ, выведением его через почки и потреблением или высвобождением кальция во время костного формирования или резорбции. ГКС снижают абсорбцию кальция в ЖКТ, усиливают его экскрецию с мочой. Для компенсирования потери кальция и поддержания его уровня в сыворотке, организм увеличивает продукцию паратиреоидного гормона, который усиливает резорбцию кости, высвобождая кальций в циркуляцию за счет расхода костной массы. Одним из основных факторов в развитии остеопороза в настоящее время считают подавление ГКС секреции половых гормонов, играющих ключевую роль в костном обмене. У мужчин происходит дозозависимое снижение уровня тестостерона в сыворотке крови по сравнению с возрастным контролем, что, по-видимому, связано с подавлением секреции гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона, а также с непосредственным влиянием ГКС на продукцию тестостерона в яичках [83]. У женщин после наступления менопаузы основным источником андрогенов и эстрогенов являются надпочечники, и их подавление в результате ГКС-терапии приводит к снижению продукции андростендиона, тестостерона и эстрона. Вследствие ингибирования фолликулостимулирующего гормона у женщин в пременопаузе происходит снижение секреции эстрогена. Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГКС, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а именно RANK-RANKL. Обнаружено, что ГКС уменьшают продукцию остеопротегерина и повышают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности остеокластов [7]. Эффекты пероральных ГКС Наиболее быстрая потеря костной ткани происходит в первый год с момента начала терапии. В последующие годы лечения потеря костной ткани, как правило, замедляется, но неуклонно прогрессирует, приводя к выраженному снижению МПКТ и развитию переломов. Остеопороз выявляется у значительной части (от 30 до 50%) ГКС-зависимых больных. У пожилых пациентов снижение костной плотности при длительной терапии происходит в 2-3 раза быстрее, чем в физиологических условиях [8]. В период после наступления менопаузы при одинаковых значениях МПКТ более высокий риск развития переломов имеют женщины, принимающие пероральные ГКС [9]. Существование пороговой дозы пероральных ГКС, выше которой наблюдается возрастание риска переломов, считается спорным. По мнению большинства исследователей, переломы происходят как на высоких, так и на низких дозах пероральных ГКС. Естественно, риск их возникновения увеличивается с возрастанием cуточной и совокупной доз, а также с длительностью приема. Использование минимальных, так называемых «спасительных» доз, альтернирующий режим приема также оказывают эффект на кость (рис. 1) [10,11,12]. Это получило свое отражение в изменении клинических рекомендаций. Так, по сравнению с предыдущей (от 1996 г.) в новой редакции по профилактике и лечению глюкокортикоид-индуцированного остеопороза (2001) Американской коллегии ревматологов доза пероральных ГКС, не требующая обязательного остеоденситометрического контроля, снижена с 7,5 мг до 5 мг в эквиваленте преднизолона [13]. Вероятно, что последующие документы будут предписывать обязательное обследование больных, принимающих любую дозу пероральных ГКС. Рис. 1. Механизм системной биодоступности ИГКС. По D. Allen [10] Возникающие на фоне ГКС-терапии переломы обычно происходят в областях скелета, богатых трабекулярной костной тканью, которая имеет более высокую скорость обмена по сравнению с кортикальной. Они локализуются прежде всего в позвонках, головке бедренной кости, ребрах, проксимальном отделе плечевой кости и дистальном отделе лучевой. По данным ретроспективного когортного исследования, относительный риск переломов позвоночника составил 2,6 у больных, принимающих пероральные ГКС по сравнению с группой контроля [14]. Переломы позвоночника могут вызвать боли в спине и снижение двигательной активности. Эти боли причиняют страдание пациентам, которые и так испытывают трудности при дыхании. Прогрессирующий кифоз, возникающий вследствие переломов грудного отдела позвоночника, может привести к вентиляционным нарушениям. Значительно страдает функция дыхательных мышц. В исследовании 74 женщин с остеопорозом без патологии бронхолегочной системы было показано, что каждый перелом грудного