Современные подходы к коррекции нарушений липидного обмена

Кухарчук В.В. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и, в частности, от ИБС в России остается высокой. Одной из главных причин ИБС является атеросклероз коронарных артерий. Еще в начале XX века русские ученые Аничков и Халатов, а в последующем Игна-тов-ский в эксперименте и клинике продемонстрировали значение холестерина в развитии атеросклероза. Эта концепция была подтверждена рядом эпидемиологических исследований, показавших, что повышен-ное со-дер-жание холестерина в крови ассоциируется с высокой частотой развития ИБС и смертности от нее. Наиболее показательным в этом отношении было «Ис-сле-дование 7 стран», в котором приняли участие США, Япония, Финляндия, Голландия, Югославия, Ита-лия, Гре-ция. Эти страны были выбраны в связи с тем, что уро-вень смертности от ИБС в них существенно различался. Результаты сравнивались вначале, через 5 и 10 лет наблюдения. В этом исследовании было продемонстрировано возрастание смертности от ИБС в зависимости от концентрации холестерина сыворотки крови, как на индивидуальном уровне, так и на уровне разных стран. Так, например, среди мужского населения Финляндии, в особенности восточной ее части, где средняя концентрация общего холестерина в сыворотке крови составляла 6,6 ммоль/л, смертность от ИБС в 15 раз превышала таковую в Японии в провинции Ушибака, где средняя концентрация общего ХС составляла 4,1 ммоль/л. Примерно такие же данные были получены и в ряде других исследований. Поскольку с середины XX века распространение ИБС и других ССЗ приобрело характер эпидемии, были начаты активные исследования, направленные на поиск пути эффективной терапии нарушений липидного обмена и в первую очередь снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП, как основного атерогенного фактора, участвующего в патогенезе атеросклероза. Важнейшим результатом этого поиска было открытие в середине 70-х годов XX века ингибиторов синтеза ХС статинов, первый представитель которых ловастатин был разрешен к клиническому применению в 1987 г. Внедрение в клиническую практику статинов убедительно продемонстрировало их возможность не только снижать уровень ХС и ХС ЛПНП, но и предупреждать развитие внезапной смерти, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, рецидивов стенокардии, уменьшать число оперативных вмешательств на коронарных сосудах. К сожалению, в России статины до настоящего времени применяются мало. Проведенные исследования (MSS, ОСКАР) показали, что в Москве в среднем статины получают 30% от числа всех, кто в них нуждается и лишь 30% достигают целевого уровня ХС ЛПНП (исследование MSS). В целом же по России процент принимающих статины, вероятно, не превышает 5%, и самое главное, что длительность терапии не превышает 5 месяцев, в то время как для достижения реального эффекта терапия должна продолжаться длительно, по сути, пожизненно. Цель настоящей статьи - привлечь внимание врачебной аудитории к рациональному применению терапии статинами у больных, страдающих ССЗ или имеющих высокий риск их развития. Статины являются наиболее эффективными у больных с ГЛП IIa, IIb, III типов. В рандомизированных клинических исследованиях (4S, WOSCOPS, AF/Tex CAPS, LIPID, CARE, HPS) статины в сравнении с плацебо снижали уровни общего ХС и ХС ЛПНП на 20-25%, а частоту осложнений ИБС (внезапная смерть, ИМ, нестабильная стенокардия) более чем на 25-40%. Первые статины (ловастатин, симвастатин) были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens; флувастатин, атор-вас-татин, розувастатин - синтетические препараты. Ста-тины имеют некоторые отличия по своим физико-хи-мическим и фармакологическим свойствам. Симва-статин и ловастатин более липофильны, аторвастатин, розувастатин и правастатин менее липофильны, а флувастатин - относительно липофилен. Липо-филь-ность объясняет различную проходимость статинов через мембраны клеток. Период полувыведения статинов не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 10-12 ч и 20-24 ч соответственно. По-видимому, этот факт и объясняет их более высокую гиполипидемическую активность по сравнению с другими статинами. Механизм действия. Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза ХС на раннем этапе превращения гидроксиметил глутарил коэнзима-А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество апоВ-Е рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛПНП и таким образом снижают его концентрацию в крови. Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают плейотропными (нелипидными) свойствами, главные из которых - улучшение функции эндотелия, подавление воспалительной активности в сосудистой стенке, снижение агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности гладкомышечных клеток в стенке артерии. До настоящего времени нет четкого представления, является ли этот эффект дозозависимым и в какой степени он независим от липидснижающего эффекта статинов. Назначение и дозировка. Считается, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Поэтому статины назначают один раз в вечернее время (на ночь). Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Ниже приводятся особенности применения наиболее часто применяемых статинов. Ловастатин. Первый из статинов, который начали применять в клинике в 1987 г. Его начальная доза 20 мг назначается один раз в сутки сразу после ужина. Целевой уровень ХС ЛПНП, как правило, удается до-стичь при назначении 40 мг препарата. Макси-маль-ная доза (80 мг) в рутинной практике не назначается, так как нет данных рандомизированных исследований об эффективности и безопасности применения этой дозы. Симвастатин. Прием 10 мг симвастатина обеспечивает такое же снижение ХС ЛПНП, как прием 20 мг ловастатина. Симвастатин был испытан в нескольких рандомизированных международных клинических исследованиях (4S, HPS, AtoZ), показавших его высокую эффективность в предупреждении сердечно-со-су-дистых осложнений. В зависимости от степени риска у больных, включенных в эти исследования, частота сер-деч-но-со-су-дистых осложнений снижалась на 28-42% по сравнению с плацебо. Терапию симвастатином целесообразно начинать с дозы 20 мг один раз в сутки. Однако для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев дозу увеличивают до 40 мг в сутки. Именно эта доза в исследовании «Защита сердца» (HPS) была оптимальной. Максимальная доза симвастатина 80 мг применяется редко и в исследовании «A to Z» при применении 80 мг симвастатина частота осложнений была заметно выше по сравнению с группой принимавших 20 мг симвастатина. Правастатин. В отличие от первых двух статинов, правастатин является прямой лекарственной формой. Как и симвастатин, правастатин имеет убедительную доказательную базу своей эффективности в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений в исследованиях по первичной и вторичной профилактике. Это исследования WOSCOPS, LIPID, CARE, PROSPER, MEGA. Правастатин назначается в дозе 20-40 мг в любое время дня. Нет убедительных данных о его эффективности в дозе 80 мг. Вместе с тем нужно отметить, что правастатин обладает высоким профилем безопасности и в отличие от других статинов его отрицательное взаимодействие с другими лекарствами минимально и ограничивается циклоспорином, гемфиброзилом и варфарином. Флувастатин. Первый синтетический статин. Доказательная база - исследования LCAS, FLARE, LIPS. В исследовании FLARE оценивалось влияние флувастатина на частоту рестенозов после коронарной баллонной ангиопластики. Флувастатин не снижал частоту рестенозов, но предупреждал развитие ССО, таких как ИМ, внезапная смерть и нестабильная стенокардия к концу периода наблюдения. Препарат назначается в дозе 20-40 мг/сут., но в последнее время чаще применяется фиксированная доза в 80 мг один раз в сутки, т.к. по своей гиполипидемической активности флувастатин уступает другим статинам и доза 80 мг обеспечивает эффект, сопоставимый с эффектом средних доз других статинов. Следует также отметить хорошую переносимость флувастатина и минимальную частоту побочных явлений при его приеме. Аторвастатин - синтетический статин. По своей гиполипидемической активности при одинаковой дозировке он вдвое превосходит все предшествующие статины. Интерес к аторвастатину существенно возрос после того, как стали известны результаты исследований по «агрессивной» липидснижающей терапии, в которых аторвастатин в дозе 80 мг сравнивали с другими статинами, назначаемыми в обычных терапевтических дозах. В этих исследованиях было показано, что применение аторвастатина в дозе 80 мг ведет к дополнительному снижению сердечно-сосудистых событий у больных с высоким и очень высоким риском фатальных сердечно-сосудистых событий по сравнению с теми, кто принимал статины в стандартной дозе (REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22, TNT, IDEAL) Эти результаты были получены на фоне выраженного снижения ХС ЛПНП, которое достигало 1,8-2,0 ммоль/л, что послужило основанием для введения в международные рекомендации новых целевых уровней ХС ЛПНП у больных с высоким и очень высоким риском развития сердеч-но-со-судистых осложнений. В исследовании REVESAL по данным внутрисосудистого ультразвука была показана возможность стабилизации, а в отдельных случаях регрессии атеросклеротической бляшки в коронарных артериях у больных, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг в течение 18 месяцев. В двух исследованиях (ASCOT-LLA, CARDS) аторвастатин назначали в минимальной дозе 10 мг, по сути, c целью первичной профилактики: в первом исследовании больным с умеренной артериальной гипертонией, во втором - с сахарным диабетом и наличием одного дополнительного фактора риска (ФР). В обоих исследованиях у больных, принимавших аторвастатин, наблюдали снижение частоты ИМ, внезапной смерти, приступов стенокардии более чем на 30%. Эти исследования подтвердили целесообразность назначения аторвастатина в дозе 10 мг у больных с умеренно выраженными АГ и СД 2 типа с наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска. Аторвастатин назначают в дозе 10-20 мг/сут. Доза 20 мг обеспечивает достижение целевого уровня ХС ЛПНП почти у 80% больных. При отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40 мг. Аторвастатин в дозе 80 мг (исходя из данных рандомизированных исследований по «агрессивной» ли-пид-снижающей терапии) назначают больным с ост-рым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска смертельного исхода от ИБС. Аторвастатин в высокой дозе назначают больным с гетерозиготной и гомозиготной формами семейной гиперхолестеринемии. При назначении аторвастатина в высокой дозе возрастает частота развития побочных яв-лений (повышение уровня печеночных ферментов и креатинкиназы (КК), миопатия). Поэтому в случае назначения высоких доз аторвастатина рекомендуется чаще контролировать уровень перечисленных ферментов (хотя бы один раз в месяц). Розувастатин-синтетический. Статин последней генерации. По своей липидснижающей активности в эквивалентной дозе он превосходит аторвастатин, обеспечивая дополнительное снижение ХС ЛПНП приблизительно на 8%. В исследовании «ASTEROID» розувастатин в дозе 40 мг вызывал статистически значимое снижение объема атеросклеротической бляшки по данным интракоронарного ультразвукового обследования. В исследовании «METEOR» назначение розувастатина в дозе 40 мг больным с умеренной артериальной гипертонией вело к стабилизации показателя «толщина инти-ма-ме-дия» в сонных артериях. Это исследование по-зволяет говорить о потенциальных возможностях розувастатина в первичной профилактике атеросклеротическкого поражения церебральных и коронарных сосудов. В российском исследовании «РОЗА» розувастатин в дозе 10 мг назначался больным с умеренной артериальной гипертонией в течение 3 месяцев. Наряду с полной нормализацией липидного спектра у больных отмечали тенденцию к нормализации артериального давления и других метаболических показателей. Бли-зят-ся к завершению исследования розувастатина по программе GALAXY. Резу