Современные подходы к комбинированной терапии артериальной гипертонии

Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С. В последние годы изменились взгляды на начальную терапию эссенциальной артериальной гипертонии (АГ), что нашло отражение во второй редакции Нацио-наль-ных рекомендаций по лечению АГ (2004 г.) [1]. В качестве альтернативы монотерапии АГ предлагается применение низкодозовых комбинаций двух гипотензивных препаратов. В настоящее время известно, что монотерапия эффективна лишь у 30-50% пациентов с АГ I-II степени по классификации ВОЗ и ВНОК. В клинических исследованиях целевой уровень артериального давления (АД) достигался у больных АГ при использовании комбинации двух (или более) препаратов: у 45% пациентов по данным исследования SHEP [2], у 62% в исследовании ALLHAT [3], у 66 % - STOP-Hypertension [4], у 80% - INVEST [5] и у 92% - LIFE [6,7]. Таким образом, при АГ, заболевании с многофакторным патогенезом, наиболее приемлемой признана терапевтическая стратегия, предусматривающая применение препаратов с различным механизмом действия, т.е. комбинированная гипотензивная терапия. Основными факторами, обосновывающими актуальность и необходимость комбинированной гипотензивной терапии, являются: ее влияние на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД; нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества требуемых визитов к врачу. В результате анализа данных 354 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием более 40 тыс. пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией было установлено, что применение комбинаций гипотензивных средств в низких дозах способствует повышению эффективности лечения и снижению частоты возникновения побочных эффектов [8]. В настоящее время признаны рациональными и широко используются следующие комбинации гипотензивных препаратов: диуретик и ?-адреноблокатор; антагонист кальция (АК) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (или антагонист рецепторов к ангиотензину II (АРА)); иАПФ (или АРА) и диуретик; ?-адреноблокатор и дигидропиридиновый АК; ?-адреноблокатор и ?-адреноблокатор [1]. В последние годы все большее применение в клинической практике находит комбинация АК и иАПФ. Сравнительный анализ влияния различных схем комбинированной гипотензивной терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений показал ее (АК и иАПФ) высокую эффективность. Так, в исследовании ASCOT-BPLA показаны преимущества комбинации АК с иАПФ перед ?1-адре-но-блокатором с тиазидным диуретиком [9] В группе больных, леченных АК с иАПФ снижалась общая смертность на 11%, сердечно-сосудистая смертность - на 24%, частота инсульта - на 23%, достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета (на 30%). В исследовании HAMLET (Hungarian multicenter study) [10] сравнивалась эффективность и переносимость монотерапии в лечении АГ лизиноприлом (в дозе 10 мг в сутки) и амлодипином (в дозе 5 мг в сутки) с комбинированным применением этих препаратов в тех же дозах [11]. Это исследование доказало большую эффективность комбинации амлодипина с лизиноприлом в снижении АД по сравнению с монотерапевтическими подходами (95% больных, получавших комбинацию амлодипина и лизиноприла, достигли целевого уровня АД). В исследовании отмечена одинаково хорошая переносимость и безопасность комбинированной и монотерапии, но частота развития побочных эффектов, в частности, отеков голеней на фоне комбинированной терапии была значительно ниже. Результаты клинических исследований способствовали разработке и регистрации компанией «Гедеон Рихтер» препарата, представляющего собой фиксированную комбинацию амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг), зарегистрированного под торговым названием «Экватор». Оптимальность такой комбинации обусловлена аддитивным гипотензивным эффектом за счет сочетания двух препаратов с разным механизмом действия. Лизиноприл относится к группе иАПФ; под его влиянием снижается уровень ангиотензина II и альдостерона в плазме крови и одновременно повышается уровень брадикинина, обладающего сосудорасширяющим эф-фек-том. Под действием лизиноприла снижается периферическое сопротивление сосудов, АД, а минутный объем крови и почечный кровоток могут увеличиваться при практически неизменной частоте сердечных сокращений. Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, про-изводное дигидропиридина. Блокируя медленные кальциевые каналы мембраны, амлодипин препятствует трансмембранному поступлению ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается АД и общее периферическое сопротивление сосудов. Важной особенностью амлодипина (с точки зрения клинического применения) является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35-50 ч). Гипотензивный эффект при комбинации лизиноприла и амлодипина усиливается также за счет подавления контррегуляторных механизмов повышения АД, развивающихся в ответ на снижение АД. АК (амлодипин) мо-жет вызвать (особенно в начале лечения) активацию ре-нин-ангиотензиновой и симпато--адреналовой (в мень-шей степени) систем, а введенный в состав препарата иАПФ лизиноприл обеспечивает нормализацию реакции организма путем контррегуляции ренин-ангио-тен-зиновой системы. В ряде клинических испытаний выявлены истинно синергические, не зависящие от снижения АД, органопротективные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии. Гипертрофия миокарда левого жежлудочка (ЛЖ) является независимым фактором риска при АГ. Как АК, так и иАПФ уменьшают гипертрофию ЛЖ, улучшают его диастолическую функцию (особенно у боль-ных АГ и ИБС) [12]. Показано, что комбинация амлодипина и лизиноприла в большей степени вызывает регресс гипертрофии ЛЖ, чем каждый из препаратов в отдельности [11]. Важным аспектом органопротективного действия комбинации АК (амлодипина) и иАПФ (лизиноприла) является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (с изменением их структуры и эндотелиальной дисфункцией). Совместное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий-зависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO [13]. Кроме того, применение иАПФ направлено на уменьшение выраженности или полное устранение нежелательных эффектов, обусловленных АК. Наиболее частым дозозависимым побочным эффектом применения АК дигидропиридиновой группы является отек стоп и голеней. Ингибиторы АПФ препятствуют развитию отеков голеней. Они вызывают вазодилатацию посткапиллярных венул и снижают повышенное гидростатическое давление в капиллярах, вызванное дилатацией прекапиллярных артериол, характерной для АК. Таким образом, сочетанное применение дигидропиридинового АК и иАПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных АГ. Стратегия начальной терапии АГ В настоящее время возможно использование двух стратегий стартовой (начальной) терапии АГ: назначение одного препарата или низкодозовой комбинированной терапии [1]. При начальной монотерапии проводится подбор оптимального для больного антигипертензивного препарата, при этом может потребоваться смена лекарств и их дозировок, а у части больных не будет достигнуто целевое АД и им будет необходим переход на комбинированную терапию. Учитывая, что большинство больных с мягкой и умеренной гипертонией не ощущают повышения АД и не мотивированы к лечению, стратегия монотерапии может уменьшать уверенность больного и в необходимости длительной гипотензивной терапии, и в успехе лечения, снижая приверженность к лечению. Стратегия начальной низкодозовой комбинированной терапии АГ позволяет добиться у существенно большего числа пациентов (по сравнению с монотерапией) целевых цифр АД при минимальном числе побочных эффектов (т.е. хорошей переносимости лечения), что обеспечивает приверженность больных к лечению. Применение фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов в одной таблетке также будет повышать приверженность больных к лечению. Недостатком комбинированной терапии является то, что иногда больным приходится принимать лекарство, в котором может и не быть необходимости. Одной из возможных рациональных комбинаций для начального лечения АГ является комбинация АК амлодипина и иАПФ лизиноприла (препарат Экватор). Безусловным преимуществом этой комбинации является использование препаратов пролонгированного действия, которые обеспечивают 24-часовой контроль АД при однократном приеме. В этом случае достигается меньшая вариабельность АД в течение суток (т.е. лучший контроль АД), повышается приверженность больных к лечению (из-за простоты следования терапевтическим рекомендациям). Важной характеристикой комбинации АК и иАПФ является метаболическая нейтральность обоих входящих в нее препаратов: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому комбинированная терапия АК и иАПФ может применяться у пациентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемии, подагра). При АГ часто наблюдается снижение физической работоспособности. Переносимость физических нагрузок влияет на качество жизни пациентов. Важно отметить, что при применении как АК [14], так и иАПФ, а особенно их комбинации (амлодипин + лизиноприл), улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического сосудистого сопротивления и ЧСС, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде при физической работе [15]. Таким образом, применение низкодозовой комбинации амлодипина и лизиноприла (Экватор) особенно показано в начальной терапии АГ у молодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни обеспечивают приверженность больных к лечению. При начальной терапии АГ пациентов с уровнем АД >160/100 мм рт.ст., при наличии поражения орга-нов-ми-шеней, при ассоциации с сахарным диабетом (СД), ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), заболеваниями почек (даже при АД <160/100 мм рт.ст.) комбинированная терапия целесообразна на старте лечения [1]. Именно такой подход к начальной терапии АГ (назначение комбинированных препаратов у большинства пациентов) позволяет эффективнее снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и предупреждать поражение органов-мишеней. В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какой схеме комбинированной гипотензивной терапии отдать предпочтение. Особенности фармакодинамики каждого препарата в составе комбинации, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или других клинических ситуациях - все это имеет большое значение для принятия терапевтического решения. Понимание этих моментов позволит решить проблему выбора оптимальной комбинации гипотензивных препаратов. Артериальная гипертония и ИБС У больных артериальной гипертонией с ИБС стабильного течения (стабильная стенокардия напряжения, инфаркт миокарда в анамнезе) рациональным является назначение монотерапии ?-адре-но-бло-ка-то-ром или комбинированной терапии, включающей ?-адреноблокатор и дигидропиридиновый АК. При невозможности назначения ?-адреноблокатора (из-за наличия противопоказаний, непереносимости лечения вследствие побочных эффектов) первостепенное значение в лечении АГ у этих больных приобретает комбинация как недигидропиридиновых (верапамил, дилтиазем), так и пролонгированных (амлодипин) АК с иАПФ. Многочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что АК (особенно пролонгированные - амлодипин) снижают частоту приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок [16]. Таким образом, преимущества этой комбинации (амлодипина и лизиноприла) перед другими обусловлены выраженным гипотензивным эффектом, антиангинальным действием пролонгированного АК (особенно при вазоспастической стенокардии), органопротективными свойствами обоих препаратов, а также их метаболической нейтральностью. Применение комбинации пролонгированного АК (амлодипина) с иАПФ (лизиноприлом) при лечении больных АГ и ИБС стабильного течения позволит снизить риск сердечно-сосуди