Современная фармакотерапия гиперлипидемий: взгляд клинического фармаколога

Семенов А.В., Кукес В.Г. В последние годы в Российской Федерации отмечается неуклонный рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Более миллиона россиян ежегодно умирает от сердечно-сосудистых причин, среди которых лидирующие позиции занимают инфаркт миокарда и инсульт, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. Общеизвестно, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза играют нарушения жирового обмена - гиперлипидемии. Гиперлипидемия (ГЛП) - обобщающий термин, отражающий патологическое повышение уровня липидов плазмы крови. Липиды плазмы крови человека - триглицериды, фосфолипиды и холестерин - находятся в связанном с белками состоянии, т.е. в форме липопротеидов. Различные классы липопротеидов различаются между собой по процентному содержанию белка, ТГ, ХС и его эфиров, по плотности и диаметру, а также по клинической значимости. Таким образом, выделяют хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛОНП), ЛП промежуточной плотности (ЛПП), ЛП низкой плотности (ЛНП) и ЛП высокой плотности (ЛВП), а также липопротеид (а). Их свойства приведены в таблице 1. Нормальные значения содержания липидов в плазме крови определены в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.) [1]: J Общий ХС - менее 5 ммоль/л; J ХС ЛНП - менее 3 ммоль/л; J ХС ЛВП - более 1 ммоль/л у мужчин и более 1,2 ммоль/л у женщин; J ТГ - менее 1,77 ммоль/л. Необходимо оговориться, что в ряде лабораторий используются показатели липидного спектра, выраженные в мг % (или мг/дл). Для пересчета холестерина показатель в мг % следует умножить на 0,0259, а триглицеридов - на 0,0113. В зависимости от преимущественного повышения того или иного компонента липидного спектра выделяют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию и комбинированную гиперлипидемию. Экспертами ВОЗ предложена классификация гиперлипидемий, предусматривающая 5 их типов (табл. 2). Кроме того, с клинических позиций важно отличать гиперлипидемии первичные и вторичные: Первичные ГЛП: I. Полигенные ГЛП II. Моногенные ГЛП Семейная гиперхолестеринемия J Семейная комбинированная гиперлипидемия J Семейная дисбеталипопротеидемия J Семейная эндогенная гипертриглицеридемия J Семейная хиломикронемия Вторичные ГЛП: 1. Вторичная гиперхолестеринемия J При сахарном диабете J При гипотиреозе J При нефротическом синдроме J При холестазе J При парапротеинемеиях (например, множественная миелома) 2. Вторичная гипертриглицеридемия J При сахарном диабете J При гипотиреозе J При нефротическом синдроме J При хроническом алкоголизме J При приеме b-блокаторов, тиазидных диуретиков. Выделение вторичных ГЛП, осложняющих течение ряда заболеваний и синдромов или возникающих при применении некоторых ЛС, оправдано с практических позиций. В подобных случаях ведущее значение принадлежит диагностике и лечению основного заболевания. В ряде случаев больным с необратимыми органическими изменениями (биллиарный цирроз печени, хронические заболевания почек) может потребоваться гиполипидемическая терапия. «Фундаментом» в лечении любой ГЛП являются немедикаментозные рекомендации, касающиеся питания и образа жизни. Далее врачу необходимо решить вопрос о целесообразности назначения гиполипидемической фармакотерапии и выбрать лекарственный препарат, а в некоторых случаях - комбинацию лекарственных препаратов. Классификация гиполипидемических средств Гиполипидемическими называют те лекарственные средства, которые способны снижать уровень ТГ, общего ХС, ХС ЛНП и ЛОНП. Полезным также является свойство повышать уровень ЛВП. Все гиполипидемические препараты, применяющиеся в клинической практике, можно подразделить на следующие группы: 1. Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, розувастатин); 2. Эзетимиб; 3. Фибраты - производные фиброевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, этофибрат); 4. Секвестранты желчных кислот - анионообменные смолы (холестирамин, колестипол); 5. Препараты никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин); 6. Соединения омега-3-жирных кислот. Представители этих групп отличаются друг от друга не только по механизму действия и химической структуре, но и по способности преимущественно влиять на разные компоненты липидного спектра (табл. 3). Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы На сегодняшний день статины являются наиболее широко применяемой группой гиполипидемических средств благодаря своей высокой эффективности, богатому клиническому опыту и убедительным данным доказательных исследований. Первый представитель этой группы - ловастатин - был получен из грибка Monascus ruber и с 1987 г. применяется в терапии гиперлипидемий, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. Другие статины получены позже синтетическим (флувастатин, аторвастатин, розувастатин) или полусинтетическим путем (симвастатин и правастатин). Механизм действия. Эффект статинов реализуется путем ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) гепатоцитов, следствием чего является угнетение превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - промежуточный продукт в синтезе холестерина. В результате повышается активность ЛНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛНП, и в меньшей степени - ЛОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению концентрации ЛНП и ХС, а также умеренному снижению содержания ЛОНП и ТГ. Одновременно ингибирование указанного фермента приводит к снижению синтеза биологически активных веществ изопреноидов, что, вероятно, и лежит в основе так называемых «плейотропных» эффектов статинов, а именно противовоспалительного, антипролиферативного и способности улучшать функцию эндотелия [6]. Для развития эффекта статинов требуется 1-2 мес., как правило, проводится длительная, в большинстве случаев пожизненная терапия [2]. Практические аспекты фармакокинетики статинов. При наличии ряда общих черт в фармакокинетике разных статинов именно в этой области лежат существенные и практически значимые различия между препаратами внутри группы. В частности, участие того или иного фермента биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, УДФ-глюкуронилтрансферазы) или транспортера (гликопротеин Р, транспортеры органических анионов) в кинетических процессах конкретного препарата будет определять возможные лекарственные взаимодействия, в т.ч. представляющие опасность в плане развития нежелательных лекарственных реакций. Для всех статинов характерно связывание с белками крови более 95%, исключением является правастатин, связывающийся с белками крови на 50%. Для большинства препаратов Т1/2 составляет порядка 2-3 часов, для аторвастатина - 15 часов. Характерной особенностью фармакокинетики статинов является выведение их с желчью на 90% и более [3, 4]. Ловастатин является пролекарством, в печени под действием карбоксиэстераз он гидролизуется до активного b-гидроксикислотного метаболита, который собственно и ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу. b-гидроксикислотный метаболит ловастатина метаболизируется CYP3A4 до малоактивных метаболитов. Частично b-гидроксикислотный метаболит ловастатина подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A3. Сам ловастатин и его метаболиты способны активно секретироваться в желчь при участии гликопротеина-Р. Совместное применение лекарственных средств-ингибиторов CYP3A4 (макролиды, азоловые антимикотики, ингибиторы ВИЧ-протеиназы - индинавир, ритонавир, саквинавир) или гликопротеина-Р (верапамил, спиронолактон, хинидин, циклоспорин) приводит к клинически значимому повышению концентрации в крови самого ловастатина и его метаболитов. Причиной повышения концентрации b-гидроксикислотного метаболита ловастатина при его совместном применении с гемфиброзилом (ингибитор UGT1A1 и UGT1A2) является угнетение глюкуронирования. Во всех указанных случаях значимо возрастает риск развития рабдомиолиза. Симвастатин, как и ловастатин, является пролекарством, в печени он путем гидролиза под действием карбоксиэстераз превращается в активный b-гидроксикислотный метаболит. b-гидроксикислотный метаболит симвастатина метаболизируется CYP3A4, частично CYP2D6, и в небольшой степени CYP2C9 до малоактивных метаболитов, которые главным образом выводятся с желчью. Часть b-гидроксикислотного метаболита симвастатина подвергается глюкуронированию под действием UGT1A1 и UGT1A3. Аторвастатин является изначально активным лекарством. Всосавшись и попав в воротную вену, аторвастатин «поглощается» гепатоцитами с участием транспортера органических анионов OATP-C. Аторвастатин метаболизируется главным образом CYP3A4 до активных метаболитов. Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A2. Кроме того, аторвастатин способен секретироваться в желчь с помощью гликопротеина-Р [5]. Флувастатин тоже является изначально активным лекарственным веществом. Основным ферментом метаболизма флувастатина является CYP2C9. В результате окисления флувастатина под действием CYP2C9 образуются 2 метаболита, сохраняющие свою гиполипидемическую активность. Ингибирующая активность 5-гидроксифлувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет 85% от активности флувастатина, а 6-гидроксифлувастатин- 45%. Третий метаболит флувастатина N-дезопропилфлувастатин малоактивен. Правастатин «поглощается» гепатоцитами с участием OATP-C. Правастатин не подвергается биотрансформации и в неизмененном виде активно секретируется в желчь с помощью транспортера MRP-2. Розувастатин также «поглощается» гепатоцитами с участием OATP-C. В гепатоцитах 10% препарата метаболизируется под действием CYP2C9, и, в меньшей степени CYP2C19 и карбоксиэстераз с образованием малоактивных метаболитов. 90% розувастатина выделяется в желчь. Питавастатин, проходящий III фазу клинических испытаний и пока не зарегистрированный в России, переносится в гепатоциты посредством OATP-C. В гепатоцитах питавастатин в незначительной степени метаболизируется под действием CYP3A4, CYP2C9 и карбоксиэстераз с образованием неактивных метаболитов. Наглядно различия в фармакокинетике статинов представлены в таблице 4. Побочное действие. Среди наиболее важных побочных эффектов статинов следует упомянуть повышение печеночных ферментов, реже гепатит, миопатию и миозит, крайне редко рабдомиолиз. Токсическое влияние на мышцы, вероятно, связано с усилением катаболизма белка и оценивается по уровню КФК. Статины могут вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Появление сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отек и анафилаксию) отмечается нечасто. В целом тяжелые нежелательные лекарственные реакции при приеме статинов наблюдаются нечасто (1 случай рабдомиолиза на 100 тыс. человек в год). Однако широкое применение статинов, наблюдающееся в последние годы, означает, что небольшому проценту может соответствовать большое реальное число больных. Поэтому при выборе внутри группы предпочтение следует отдавать наиболее безопасным и изученным препаратам, по которым накоплен достаточный опыт практического применения. Так, по данным FDA, за 2003-2004 гг. наименьшее число случаев рабдомиолиза зарегистрировано при применении правастатина и аторвастатина, несколько большее - при применении симвастатина и розувастатина. Взаимодействие. Как уже указывалось выше, существенный вклад в развитие нежелательных эффектов может вносить взаимодействие с другими лекарствами на уровне различных фармакокинетических процессов и, как следствие, повышение концентрации статина в крови. Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол, флуконазол, кларитромицин, азитромицин, циметидин, ингибиторы ВИЧ-протеиназы повышают риск побочного действия ловастатина, симвастатина, аторвастатина, церивастатина при совместном применении. Ингибиторы гликопротеина-Р верапамил, дипиридамол, итраконазол, кларитромицин, пропафенон, сертралин, спиронолактон, флуоксетин, хлорпромазин, хинидин, циклоспорин, эр