«Система координат» для выбора нейропротективной терапии

Скорикова Ю.С., Наумов А.В., Дончинова А.А., Верткин А.Л. Понимание механизмов повреждающего действия церебральной ишемии постепенно складывалось на протяжении последних десятилетий. До 60-х годов прошлого века доминировало представление, что при инсульте ишемическое повреждение возникает сразу и необратимо. Только в конце 70-х годов XX века появились первые свидетельства сложности взаимоотношений сосудистого обеспечения и морфофункционального состояния ткани мозга, отсроченности необратимого его повреждения от момента развития гипоперфузии и ишемии. Степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Кратковременное (до 1-1,5 мин.) и «мягкое» его снижение, наблюдающееся при хорошо развитой сети коллатералей и сохранной реактивности сосудов, может не вызывать гипо-ксию-ишемию. В этой ситуации функциональная сохранность нейронов обеспечивается компенсаторным повышением экстракции кислорода из крови. Однако при отсроченной реперфузии тканевые приспособительные механизмы истощаются и развивается ишемия. Пони-мание этих факторов позволило укрепить отношение к инсульту, как к неотложному состоянию, требующему патогенетически обоснованной терапии в первые часы заболевания, соответственно видоизменялись и подходы к лечению. Эти изменения относятся к разработке принципов так называемой нейропротективной терапии, суть которой - сократить объем очага поражения ткани головного мозга при острых цереброваскулярных событиях и при хронической прогрессирующей энцефалопатии [Wahlgren NG, Ahmed N., 2004]. В «идеальном» варианте при инсульте цель нейропротекции заключается в предотвращении прогрессировании ишемического каскада, происходящего в клетках головного мозга (рис. 1), а при хронической сосудистой энцефалопатии - в поддержании жизнедеятельности клеток в условиях длительной гипоксии. Финалом такого каскада в любой ситуации является апоптоз клеток головного мозга, который происходит вследствие резкого энергетического дефицита клетки. Таким образом, основная задача нейропротективной терапии - воспрепятствование прогрессирующему энергетическому дефициту. Центральный биохимический механизм энергетического дефицита клетки - это перестройка с аэробного пути окисления глюкозы (с выгодным количеством энергии) на анаэробный (с дефицитом энергии, рис. 2). Все нейропротекторы по своим фармакологическим особенностям разделены на следующие группы: • антагонисты глутамата и различных модуляторных участков глутаматных рецепторов (глицин, рилузол, лубелузол); • антагонисты кальция (нимодипин); • антиоксиданты и их предшественники (Актовегин, мексидол, эмоксипин, a-токоферол и др.); •ингибиторы ферментов (аллопуринол, тормозящий активность ксантинолоксидазы, депренил - ингибитор МАО-В, нитро-L-аргинин - блокатор NO-син-тетазы); •энергокорректоры (Актовегин, реамберин, цито-флавин). Вспомогательной «системой координат» для выбора нейропротекции может служить принцип оп¬ределе-ния приоритетных терапевтических задач и патогенетически обоснованной медицинской помощи, начиная с догоспитального этапа ее оказания. Так, если в острей¬шем периоде приоритетными яв-ляются остановка прогрессирования некроза и купирование бурно развивающихся вегетативных реакций, то в «подострую» фазу и в периоде раннего восстановления более важным представляется сохра¬нение и восстановление функциональной интеграции внутримозговых структур. Соответственно, в первом случае необходимы пре¬параты, способные обеспечить эффективную микро-циркуляцию и со¬хранить структуру гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), предотвратить разрушение мембранных образований нейронов и противостоять разрушительным адренергическим ре¬акциям, сопутствующим сосудистой катастрофе. Для решения последующей задачи целесообразно использовать средства, стимулирующие нейромедиаторную активность нейронов. Преодоление феномена «полимедиаторной недостаточности» (гипофункции мотор¬ных зон, базальных ядерных образований, ретикулярной формации и др.), связанного с локальным и генерализо¬ванным гипоксическим повреждением, позволяет зна¬чительно снизить степень выраженности сопутствующих осложнений, а в некоторых случаях избежать их. Такая «система координат» позволяет при полном сохранении страте¬гически направленной терапии учитывать индивидуальные особенности течения заболевания. Церебральная ишемия - это динамический процесс. Вызванные изменения, как правило, потенциально обратимы. В работах 1979-1981 гг. J. Astrup и соавт. показали, что степень повреждающего действия ишемии зависит от глубины и длительности снижения мозгового кровотока (рис. 3). В течение первых 3 ч с момента возникновения инсульта максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3-6 ч - глутаматная «эксайтотоксичность», нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу первых суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2-3-м часу, достигают максимума через 12-36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (сосудистой энцефалопатии). В настоящее время разработана и функционирует система поэтапного оказания медицинской помощи больным мозговым инсультом (рис. 4). Лечение инсульта на догоспитальном этапе включает два основных направления: базисную терапию и нейропротекцию. Первая направлена на коррекцию нарушений дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, профилактику и лечение повышенного внутричерепного давления, отека мозга и осложнений острого инсульта. Вторая должна быть начата как можно раньше - в пе-риоде «терапевтического окна» (дома или в машине скорой помощи) и продолжаться до конца острейшего периода инсульта, т.е. не менее 5-7 дней с момента развития заболевания. Проведение нейропротекции возможно без уточнения характера инсульта, что выгодно отличает этот вид терапии от дифференцированных реперфузионных направлений лечения инсульта. По данным экспериментальных и клинических исследований раннее применение нейропротекторов позволяет увеличить долю транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; значительно уменьшить размеры инфаркта мозга; удлинить период «терапевтического окна», расширяя возможности для реперфузионной терапии (тромболизиса); осуществлять защиту от дополнительного реперфузионного (гиперосмолярного и оксидантного) повреждения при ишемическом инсульте. Условно выделяют два вида нейропротекции: первичную и вторичную. Первичная - направлена на прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада. С этой целью используют магния сульфат в виде внутривенных капельных вливаний, семакс и глицин. Вторичная нейропротекция направлена на прерывание механизмов отсроченной смерти клеток в зоне пенумбры. Она может быть начата отсроченно, спустя 3-6 часов после развития инсульта, и должна продол-жаться минимум 7-10 дней. Вторичная нейропротекция включает применение антиоксидантов, препаратов, блокирующих локальную воспалительную реакцию, улучшающих трофическое обеспечение и предотвращающих апоптоз. Одновременно проводится репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт головного мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов. Одним из наиболее эффективных актиоксидантов и энергокорректров, способствующих активации церебральных и мультиорганных реституционных механизмов, является Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации крови телят. Помимо неорганических электролитов и других микроэлементов он содержит 30% органических веществ, таких как олигопептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, липиды и олигосахариды. Магний входит в Актовегин как компонент нейропептидных фрагментов и ферментов, являясь их каталитическим центром. Под действием Актовегина в клетке повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (особенно АТФ), активируются ферменты окислительного фосфорилирования, такие как сукцинатдегидрогеназа, пируваткиназа, цитохром-С-оксидаза, ускоряется процесс распада продуктов анаэробного гликолиза, прежде всего лактата и гидроксибутирата. Показано, что Актовегин обладает значимой су-пер--оксиддисмутазной активностью, что укладывается в основную концепцию фармакодинамики препарата. Результаты, полученные на фоне применения Акто-ве-гина у больных с инсультом [А.И. Федин, С.А. Ру-мян-цева; А.А. Скоромец, В.В. Ковальчук; Е.Г. Дубенко и др.], продемонстрировали снижение летальности, активацию состояния сознания и скорости регресса очаговых неврологических симптомов (рис. 5). Авторами отмечено, что более раннее начало лечения Актовегином (до 6 часов от начала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность в сравнении с отсроченным началом те-ра-пии (более суток от момента возникновения ин-сульта). Следует заметить, что улучшение окислитель-но-восстановительных процессов (в частности, увеличение образования макроэргов) под влиянием Акто-ве-гина носит дозозависимый характер. По нашим данным, к 14-м суткам от развития ОНМК у достоверно большего числа пациентов в группе Актовегина по сравнению с группой контроля нормализовалось общее состояние (табл. 1). При оценке функционального статуса пациентов в соответствии со шкалой Бартел в группе Актовегина оказалось достоверно большее число пациентов с индексом в пределах 75-100 баллов, то есть больных, практически полностью восстановивших свои функциональные возможности по сравнению с группой контроля (табл. 2). Результаты тестирования по шкале Бартел в целом подтвердились при клинической оценке исхода острого нарушения мозгового кровообращения лечащим врачом (табл. 3). Так, полное восстановление функций и нормализация неврологического статуса произошли у 45% пациентов в группе Актовегина в отличие от 25% случаев в группе сравнения (p<0,05). Актовегин отличает универсальный механизм антигипоксического действия, большое количество форм выпуска, практически полное отсутствие противопоказаний и побочных эффектов при применении при различных нозологиях у разных групп пациентов. Кроме того, ряд дополнительных преимуществ Актовегина - экономическая составляющая и стандартизация доз препарата - позволяет рекомендовать его широкому кругу пациентов. Именно поэтому Актовегин вошел в стандарт медицинской помощи при инсульте на догоспитальном этапе. Стандарт был утвержден приказом № 643 Минсоцздравразвития от 5 сентября 2006 года. Как уже было отмечено ранее возникший в результате гипоксии энергетический дефицит способствует появлению в более поздних стадиях диффузных нарушений мозгового кровообращения. В таблице 4 представлены некоторые обобщающие сведения об эффективности Актовегина при хронической гипоксии. В других исследованиях также подтверждается способность Актовегина при хронической декомпенсации мозгового кровообращения значительно улучшать способность к самообслуживанию и снижать выраженность симптомов деменции (рис. 6) Немаловажной отличительной чертой Актовегина является его доказанное инсулиноподобное действие. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенным Heidrich и соавт. (1979), у 20 пациентов с сахарным диабетом и у 20 лиц с нормальным метаболизмом углеводов через 14 дней Актовегин значительно улучшал толерантность к глюкозе, не влияя на концентрацию сывороточного инсулина. По данным В.Н. Оболенского и соавт. (2002), у 21 пациента с «диабетической стопой», которым проводилось внутривенное введение 1000 мг Актовегина, было отмечено снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения препарата, повлекшее за собой уменьшение суточной потребности в инсулине, а также купирование глюкозурии на 3 сутки (рис. 7). По данным Saltiel A.R. et al