Сердечная недостаточность – двигатель без топлива

Нойбауэр Ш. Сердечная недостаточность (СН) представляет собой огромную медико-социальную проблему [1,2]. СН относится к распространенным заболеваниям - ею страдает более 2% жителей США (почти 5 млн. человек), а в течение года после постановки диагноза умирают 30-40% пациентов [3]. СН является инвалидизирующей патологией, значительно снижая качество жизни больного. На нее тратится около 2% бюджета Государственной службы здравоохранения Великобритании, а в США на лечение СН ежегодно расходуется около 28 млрд. долларов. Более того, затраты на СН в последующее десятилетие будут только возрастать из-за старения населения и разработки новых методов лечения причин СН. Внедрение в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [4,5], антагонистов альдостерона [6], блокаторов b-адренорецепторов [7,8] и методов ресинхронизационной терапии [9,10] позволило добиться существенного прогресса в лечении хронической СН за последние 20 лет. Однако несмотря на наличие даже самых современных медицинских технологий, показатели ежегодной смертности от СН составляют примерно 10% [10]. Поэтому поиск новых методов лечения СН представляется одной из основных задач кардиологии. Хроническая СН многофакторна. Существует множество причин перебоев сердечной деятельности у человека [11], однако имеющиеся данные позволяют предположить, что плохо работающее сердце - это своего рода «двигатель без топлива», то есть не исключено, что важное звено в патогенезе СН составляет нарушение энергообмена в миокарде. Следовательно, модуляция метаболических процессов в сердечной мышце может стать новым направлением в разработке подходов к лечению СН. В данном обзоре представлены данные о механизмах энергообмена в миокарде и методы его изучения, проанализирована роль нарушений энергообмена в развитии СН, описаны различные варианты метаболической терапии. Гипотеза «энергетического голодания» Сердце при СН образно сравнивают с двигателем, лишенным энергии и топлива. Такая концепция не нова: еще в 1939 г. о значительном снижении содержания креатина в миокарде при СН писали Hermann и Decherd в статье «Химическая природа сердечной недостаточности» [12]. В дальнейшем теорию о недостаточном поступлении энергии разрабатывали различные научные группы [13-15], а процессы энергообмена в сердечной мышце остаются объектом пристального внимания ученых и сегодня [16-24]. Это становится особенно актуальным в свете того, что использование в лечении СН лекарственных препаратов, позволяющих сэкономить энергетические ресурсы, таких как блокаторы b-адренорецепторов [7,8], ингибиторы АПФ [4,5] или антагонисты ангиотензина II [25,26], заметно улучшает прогноз заболевания. Про СН еще говорят так: «Сердце - это ослабевшая, уставшая лошадь, но если ее хорошенько накормить, она снова сможет работать, хотя и не так интенсивно, как раньше» [27]. Процессы энергообмена в миокарде Недостаток энергии в миокарде - основная причина СН [18]. Сердце потребляет больше энергии, чем какой-либо другой орган. На его работу затрачивается около 6 кг АТФ в день, что в 20-30 раз больше его собственного веса. Ежедневно сердце совершает примерно 100000 сократительных движений, перекачивая более 10 т крови. Для получения энергии, необходимой для поддержания сердечной деятельности, в миокарде функционирует механизм превращения энергии химических связей молекул жирных кислот и глюкозы в механическую энергию взаимодействия актина и миозина, из которых построены миофибриллы. Нарушение способности генерировать достаточное количество энергии обусловливает возникновение механических перебоев в работе сердца. Звенья энергообмена в миокарде Процессы энергообмена в сердечной мышце комплексны (рис. 1). Существует три ключевых звена этой системы. Первое звено - утилизация субстрата, т.е. нутриентов пищи. При этом свободные жирные кислоты и глюкоза захватываются клетками, расщепляются путем b-окисления и гликолиза, а образовавшиеся промежуточные метаболиты вступают в цикл Кребса. Второе звено энергообмена - выработка энергии в реакциях окислительного фосфорилирования на уровне дыхательной цепи митохондрий. В результате фосфорилирования АДФ синтезируется высокоэнергетический АТФ, который служит непосредственным источником энергии для всех энергопотребляющих процессов в миокарде. Наконец, третье звено энергообмена - транспорт и утилизация АТФ миофибриллами. Этот процесс обусловливает перенос энергии при участии так называемого креатинкиназного челночного механизма. Креатинкиназная система Являясь одним из компонентов третьего звена энергообмена в сердечной мышце (транспорт и утилизация АТФ), креатинфосфокиназа (КФК) переносит энергию фосфатных связей АТФ на креатин с образованием креатинфосфата (Кф) и АДФ. Кф, будучи по размеру меньше АТФ, быстро поступает из митохондрий к миофибриллам, КФК которых катализирует ресинтез АТФ из Кф. Свободный креатин, генерируемый в результате отщепления фосфатной группы от Кф, транспортируется обратно в митохондрии. Креатин синтезируется в печени и в почках, а затем доставляется в миокард, где захватывается специфическим мембранным белком-переносчиком креатина [31] против 50-кратного градиента концентрации. В миокарде КФК катализирует фосфорилирование примерно 2/3 общего пула креатина с образованием Кф, а оставшаяся 1/3 циркулирует в форме свободного креатина. Небольшое количество креатина постоянно теряется за счет пассивной диффузии через сарколемму [32]. Ключевая роль системы КФК состоит в том, что она функционирует в качестве энергетического буфера. Когда энергозатраты превосходят энергообеспечение, уровень Кф снижается, что позволяет поддерживать нормальное содержание АТФ, но концентрация свободного АДФ при этом растет [29]. При высокой концентрации свободного АДФ активность большинства внутриклеточных ферментов подавляется, что влечет за собой нарушение сократительной деятельности сердца. Таким образом, если уровень Кф падает, а концентрация свободного АДФ повышается, то даже на фоне неизмененного содержания АТФ в кардиомиоцитах возникают расстройства метаболизма. Методы оценки энергообмена в миокарде Функционирование различных звеньев системы энергоснабжения сердечной мышцы можно оценить стандартными методами в биоптатах миокарда, которые получают при биопсии, в процессе трансплантации или в ходе экспериментов на подопытных животных. Однако проанализировать, например, содержание АТФ и Кф в образцах тканей проблематично из-за нестабильности этих молекул [29]. По этой причине для определения уровней АТФ и Кф используют магнитно-резонансную спектроскопию с фосфором-31 (31Р-МР) [33-36]. У подопытных грызунов ее проводят в режиме сильного магнитного поля (до 12 тесла; тесла - единица измерения силы магнитного поля), а у человека - в режиме стандартной магнитно-резонансной томографии (МРТ) при силе магнитного поля до 1,5 тесла. Как видно из рисунка 2, пики на карте спектров 31Р-МР - это сигналы от Кф и трех атомов фосфора АТФ (g-АТФ, a-АТФ и b-АТФ), пропорциональные концентрации этих соединений. МРТ позволяет получить серию последовательных изображений сердца в определенный момент времени и на основе этого подсчитать значения показателей функций миокарда. Наиболее информативным методом изучения процессов энергообмена в сердечной мышце при СН служит определение коэффициента оборачиваемости глюкозы и жирных кислот [38-41], а также скорости окислительного фосфорилирования [42] и транспорта АТФ [34,36]. С методологической точки зрения необходимо учитывать такой аспект, как компартментализация внутриклеточного пространства [43]. Измеряя содержание АТФ, Кф или АДФ внутри клетки в среднем, нельзя судить о том, нормально или нет функционирует кардиомиоцит; для этого следует вычислить концентрацию этих молекул в пространстве, окружающем миофибриллы, в области саркоплазматического ретикулума и ионных насосов сарколеммы. Однако методов для проведения таких измерений пока нет, и поэтому их приходится экстраполировать из общих оценок. Нарушение энергообмена при СН Изменения энергообмена в сердечной мышце при СН представлены на рисунке 3. Эти данные были получены как в опытах на животных [19,44-57], так и из результатов клинических наблюдений [58-68]. Указанные изменения затрагивают все три звена энергообеспечения миокарда - утилизацию субстрата, окислительное фосфорилирование и метаболизм макроэргических фосфатов. Утилизация субстрата Расстройство процессов утилизации субстрата, ведущее к перебоям в работе сердца при СН, может быть обусловлено нарушением захвата субстрата, его окисления или тем и другим. Кроме того, расстройство процессов утилизации субстрата может возникать и вследствие изменения соотношения жирных кислот (60-90%) и глюкозы (10-40%), используемых в синтезе АТФ. Хотя данные исследований, посвященных изучению процессов утилизации субстрата при СН, весьма противоречивы, большинство из них все же свидетельствует о том, что на ранних стадиях СН утилизация жирных кислот не меняется или незначительно усиливается [19,44], однако при выраженной СН активность этого процесса резко падает [45]. Данные по метаболизму глюкозы также неоднозначны, но многими исследованиями доказано, что уже на ранних стадиях СН его интенсивность начинает нарастать [46,47]. При прогрессировании СН кардиомиоциты приобретают резистентность к инсулину и утилизация глюкозы нарушается. Но эти данные достаточно сложно интерпретировать, поскольку при СН в сыворотке крови повышается содержание свободных жирных кислот, глюкозы и инсулина. Из-за этого отдифференцировать истинные нарушения обмена веществ в сердечной мышце от изменений, отражающих общий метаболический дисбаланс в организме, достаточно сложно [19]. Окислительное фосфорилирование Расстройство процессов окислительного фосфорилирования может вызвать ухудшение работы кардиомиоцитов вследствие недостаточного поступления АТФ к ним. При СН выявляются структурные аномалии митохондрий кардиомиоцитов; кроме того, увеличивается и количество митохондрий [49]. Одновременно снижается активность цепи переноса электронов и АТФ-синтетазы [50,61,69]; нарушаются процессы окислительного фосфорилирования, опосредованные акцепторами фосфатных групп АДФ, АТФ и креатином [41]; и возрастает содержание разобщающих белков (что обусловливает генерацию митохондриями тепловой энергии, а не АТФ) [70]. Все это приводит к значительному ограничению потребления кислорода и уменьшению выработки энергии в миокарде. Метаболизм макроэргических фосфатов Нарушение транспорта и утилизации АТФ вызывает ухудшение сократительной активности кардиомиоцитов за счет падения средней концентрации АТФ, ослабления транспорта АТФ через КФК (таким образом, что энергия макроэргических фосфатных связей переносится из митохондрий на миофибриллы) или повышения уровня свободного АДФ. На ранних стадиях СН содержание АТФ в миокарде остается нормальным (порядка 10 ммоль/л), а по мере ее прогрессирования оно снижается на 30-40% [65,66,71]. При этом средняя концентрация АТФ гораздо выше той, которая необходима для реализации процессов, требующих затрат АТФ, например, взаимодействия миозина с АТФазой, т.е. этот фактор не ограничивает работоспособность сердца при СН. Однако уровень Кф и общего креатина начинает снижаться раньше и в большей степени (на 30-70%) [66,67]. Подавление активности белка-переносчика креатина при СН влечет за собой падение уровней общего креатина и, как следствие, Кф [72,73]. СН сопровождается выраженными изменениями функций креатинкиназной системы [67,74-78]. Активность митохондриальной КФК может снижаться до 20% от нормы, а миофибриллярной КФК - до 50%. Отток макроэргических фосфатов и ослабление функций КФК существенно тормозит транспорт АТФ [53,54,79,80], препятствуя тем самым поступлению энергии в клетку и ограничивая ее доставку к миофибриллам на 71% [81]. Описанные нарушения энергообмена могут спровоцировать ухудшение сократительной способности сердечной мышцы и частично потерю инотропного ресурса кардиомиоцитов, что весьма характерно для СН. При стимуляции к