Роль нитратов в современной кардиологии

Марцевич С.Ю., Шилова Е.В., Толпыгина С.Н. Нитраты, или точнее нитровазодилататоры (НВД), являются одними из самых старых (дольше используются лишь сердечные гликозиды) классов лекарственных препаратов в кардиологии. Эту группу препаратов с различной химической структурой объединяет общий механизм действия. В результате сложных химических превращений все НВД метаболизируются в оксид азота (NO) - вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора, который вызывает расслабление мускулатуры сосудистой стенки, а также желудочно-кишечного тракта, желчевыводящей и мочеполовой систем [1]. По современным представлениям, к НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин (в данном обзоре не рассматривается) [2,3]. НВД легко проникают через слизистую оболочку и кожу, поэтому они выпускаются в разных лекарственных формах: всасывающиеся через слизистую оболочку ротовой полости (таблетки НГ для сублингвального приема, буккальные и аэрозольные формы НГ), для приема внутрь (таблетки и капсулы НГ, изосорбида ди- и мононитрата), для накожного применения (мази и пластыри с НГ) и для внутривенного введения (ампулы с раствором НГ и изосорбида динитрата) [4]. Подразделяются НВД и по продолжительности действия: короткого действия (менее 1 часа) - таблетки НГ для сублингвального приема, спрей НГ и изосорбида динитрата; препараты умеренно пролонгированного действия (1-6 часов) - таблетки НГ с замедленным высвобождением, буккальные формы, обычные таблетки изосорбида ди- и мононитрата; препараты значительного пролонгированного действия (15-24 часа) - специальные таблетки или капсулы изосорбида ди- и мононитрата, пластыри с НГ [5]. Как отмечалось выше, при применении всех НВД в организме образуется оксид азота, который, в конечном счете, и определяет фармакологическую активность этих препаратов. Казалось бы, механизм действия всех НВД одинаков, и нет никаких оснований думать, что у больного может быть эффективен один препарат из группы НВД и неэффективен другой. Однако клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин. Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания препарата в организм) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно отличается. Биодоступность нитроглицерина после приема внутрь колеблется в значительных пределах у разных больных. Так, U. Thadani приводит цифру биодоступности нитроглицерина для приема внутрь в 38±26%. Такие значительные колебания биодоступности нитроглицерина после приема внутрь объясняются в первую очередь индивидуальными особенностями метаболизма нитроглицерина в печени после всасывания его из желудочно-кишечного тракта. Они также зависят от особенностей конкретного препарата нитроглицерина, в частности, от способа приготовления таблеток. Известно, что некоторые препараты нитроглицерина для приема внутрь обладают лучшей биодоступностью за счет более полного всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта [1,2]. Системная биодоступность ИД после приема внутрь составляет 20-30%. После приема внутрь обычной таблетки ИД последний практически полностью всасывается в желудке. Попадая в печень, препарат интенсивно метаболизируется. Примерно 25% ИД попадает в системный кровоток в неизмененном виде, остальная часть препарата превращается в изосорбид-5-мононитрат (фармакологически активный) и изосорбид-2-мононитрат (фармакологически неактивный) [2,6]. ИМН - естественный метаболит изосорбида динитрата. Этот препарат не подвергается метаболизму в печени и поэтому обладает почти 100%-ной биодоступностью при приеме внутрь. Ранее считалось, что это свойство ИМН позволит избежать значительной индивидуальной вариабельности эффекта, свойственной препаратам ИД (поскольку полагали, что значительная индивидуальная вариабельность эффективности ИД объясняется вариабельностью его концентрации в крови из-за различий в степени метаболизма препарата в печени), однако вскоре стало очевидно, что это не так. Причины вариабельности эффекта нитратов у разных больных - не в различии концентраций препарата в крови, а в различии чувствительности к ним [7,8]. Во-вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от величины концентрации препарата в крови, сколько от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации препарата в крови (например, таблетки нитроглицерина для приема под язык, таблетки и пластинки буккального нитроглицерина), по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, дающие постепенный подъем концентрации препарата в крови [6,8]. В-третьих, механизм образования оксида азота при применении разных НВД различается между собой. Так, для образования оксида азота при использовании изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата и нитроглицерина требуется наличие так называемых сульфгидрильных групп (SH-групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH-групп истощаются, вследствие чего их фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним из механизмов (но далеко не единственным) развития толерантности к нитратам [9,10,11]. Механизм действия НВД заключается в вызываемой ими вазодилатации (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, что ведет к снижению конечно-диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим и объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца. Определенную роль в этом действии играет и прямое вазодилатирующее действие НВД на коронарные артерии, как пораженные атеросклерозом, так и интактные. В наибольшей степени этот эффект проявляется в эпикардиальных коронарных артериях. В последнее время в ряде исследований было доказано, что НВД обладают антитромбоцитарным и антитромботическим эффектами, проявляющимися уменьшением агрегации и адгезии тромбоцитов и улучшением реологических свойств крови [12]. Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т.е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность [1,5]. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому НВД являются единственными препаратами для немедленного купирования приступов стенокардии. В таких случаях рекомендуется использовать сублингвальные лекарственные формы НГ или ИД или более современные лекарственные формы в виде спрея. Кроме того, сублингвальные лекарственные формы нитратов и спреи можно использовать для профилактики приступов стенокардии, если они используются за несколько минут до запланированной нагрузки. Это их действие легко объективизировать с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой, при этом выявляется увеличение ее продолжительности и интенсивности, а также уменьшение выраженности ишемии миокарда. В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция, b-адреноблокаторов) [13,14,15]. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии и могут использоваться в качестве дополнительной терапии при этих состояниях [1]. В современных международных рекомендациях нитраты рекомендуется использовать в комбинации с b-адреноблокаторами или урежающими ЧСС антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности [14,16]. Ранее нитраты широко использовали для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако после внедрения в клиническую практику ингибиторов АПФ их роль при лечении этого заболевания значительно уменьшилась. Тем не менее, они могут использоваться в комплексной терапии этого заболевания, так как назначение ингибиторов АПФ может повысить чувствительность больного к нитратам. Этот принцип может использоваться для усиления клинического действия нитратов, например, в тех случаях, когда они оказывают недостаточное действие, например, когда к ним развивается толерантность [17]. Нитраты до сих пор применяют при лечении острого инфаркта миокарда (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует. Поэтому в современных рекомендациях по лечению острого инфаркта миокарда рекомендуется отказаться от рутинного использования нитратов [18,19,20]. Нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения. Однако следует отметить, что клиническая эффективность НВД при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты могут оказать у больного с выраженным аортальным стенозом. Нитраты с осторожностью назначают при артериальной гипотонии, однако четких границ АД, не позволяющих назначить нитраты, не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении. Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале ХХ века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Поэтому глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов [14,16]. Основная проблема, часто возникающая при регулярной терапии нитратами, - постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Поэтому попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать их постоянный эффект в течение всех суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам. В среднем степень привыкания к нитратам тем больше, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. На учете этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Показано, что если в течение суток в течение 6-8 ч. нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации, (этот период получил название «периода, свободного от действия нитрата»), то риск развития привыкания относительно невелик [2,3,13,21,22]. Для нитратов характерен также синдром отмены. Частным случаем этого синдрома является так называемый феномен отрицательного последействия, возникающий в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови. Этот феномен может возникать в том числе на фоне прерывистого назначения нитратов. Сообщалось о возможности возникновения этого феномена после снятия с кожи трансдермального НГ, а также после окончания действия таблеток НГ и таблеток ИД короткого действия, принимаемых внутрь. После применения препаратов