Рациональная антибактериальная терапия

тяжелых хирургических инфекций Гучев И.А., Французов В.Н. В повседневной практике хирургу приходится сталкиваться с двумя большими группами инфекций: внебольничные инфекции, к которым относят процессы, по поводу которых пациент обратился за амбулаторной помощью или поступил в стационар. Ко второй группе нозокомиальных инфекций (НИ) относят состояния, развившиеся в стационаре. С эпидемиологической точки зрения инфекцию относят к госпитальной (нозокомиальной, от лат. nosocomium – больница, греч. nosokomeo – больница, ухаживать за больным) в следующих случаях: если во время поступления пациента в стационар клинические признаки данной инфекции отсутствовали и нет оснований предполагать, что она находилась в инкубационном периоде; если клинические признаки инфекции развились после выписки пациента, но есть основания предполагать, что инфицирование произошло в стационаре. В большинстве случаев состояние расценивается, как связанное с пребыванием в стационаре, при проявлении клинической симптоматики через 48 и более часов от момента госпитализации [1]. Вполне очевидно, что между эпидемиологическим и микробиологическим понятиями госпитальной инфекции нет полного соответствия. Нозокомиальная инфекция, развившаяся через несколько дней после госпитализации, вполне может быть вызвана внебольничным штаммом. И все же изменения в составе аутофлоры госпитализированных пациентов происходят достаточно быстро, особенно на фоне антибактериальной терапии (АБТ). Например, показано, что колонизация кожных покровов и слизистых оболочек Pseudomonas aeruginosa наблюдается более чем у 50% пациентов, получающих препараты широкого спектра действия [2]. Ситуация осложняется тем, что колонизирующие микроорганизмы обладают устойчивостью к большинству антибактериальных препаратов. Важные различия между внебольничной и нозокомиальной инфекцией касаются этиологической структуры и чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В то время как для первой характерен ограниченный и стабильный состав возбудителей, этиология второй менее предсказуема и зависит от особенностей конкретного учреждения больше, чем от локализации инфекционного процесса. Возбудители НИ, нередко развивающихся на фоне проводимой АБТ, характеризуются повышенным уровнем устойчивости. Это имеет принципиальное значение для выбора рациональной тактики АБТ. В случае своевременного обращения пациента за медицинской помощью по поводу внебольничных инфекций современные хирургические методы лечения в подавляющем большинстве случаев оказываются эффективными, АБТ играет вспомогательную роль. При нозокомиальной инфекции, вызванной, например, устойчивым к оксациллину Staphylococcus aureus (ORSA), Pseudomonas aeruginosa или энтеробактериями, роль АБТ резко возрастает. В первую очередь это касается пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, ограничивающими компенсаторные резервы организма, пациентов с иммуносупрессией. В данной группе назначение неэффективных препаратов, даже на фоне адекватного хирургического вмешательства, повышает риск генерализации инфекции. То, что выбор тактики АБТ является ключевым фактором, влияющим на прогноз заболевания, продемонстрировано в большинстве исследований [3]. Изначально неадекватная терапия тяжелой инфекции, вне зависимости от ее локализации и типа возбудителя, увеличивает риск летального исхода [4,5,6]. Это еще раз убеждает в целесообразности проведения адекватной эмпирической АТ, базирующейся на локальных данных о структуре и чувствительности циркулирующих возбудителей. Что вкладывается в понятие «адекватной» АТ? Чаще всего под принципом адекватности рассматривается соответствие спектра активности препарата причинному возбудителю. При этом игнорируется такой немаловажный фактор, как активность препарата в очаге инфекции. Наглядный пример диссоциации между in vivo и in vitro свойствами, характерен, например, для ванкомицина, назначаемого при OSSA [7,8] и ORSA [9,10] пневмонии. В исследовании, посвященном OSSA пневмонии [7], летальность в группе пациентов, получающих ванкомицин, достигла 47%. При применении более адекватного с фармакокинетических (ФК) позиций клоксациллина, напротив, не выявлено ни одного неблагоприятного исхода. Другой пример касается случаев ORSA нозокомиальной пневмонии у лиц, находящихся на искусственной вентиляции (НПИВЛ). По данным J. Rello и соавт., применение плохо проникающих в легкие гликопептидов сопровождается, несмотря на высокую активность in vitro, увеличением летальности. Интересно, что изменение метода введения препарата и переход на длительную инфузию, обеспечивающую стабильно высокую локальную концентрацию, меняет ситуацию. При данном подходе риск неблагоприятного исхода не возрастал. Подобная ситуация, характеризующаяся двукратным повышением числа рецидивов на фоне лечения ванкомицином, характерна и для других очагов ORSA инфекции (в частности, остеомиелита) [11]. Таким образом, подчеркивая целесообразность выбора антибактериальных препаратов на основании данных локальной эпидемической ситуации, не следует забывать о фармакодинамических (ФД) и ФК особенностях препарата. Изменение существующих взглядов на соотношение фармакологических свойств и эффективности антибиотика в плане эрадикации возбудителя может существенно улучшить исходы лечения. Этиология нозокомиальных инфекций Понимание принципов АТ хирургических инфекций невозможно без представления об этиологической структуре и особенностях резистентности возбудителей. По данным Национальной системы США по мониторингу НИ (National Nosocomial Infections Surveillance System), стафилококки – ведущие возбудители пневмонии, катетер–ассоциированных инфекций (КАИ) и поверхностных инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) [12,13]. На долю коагулазоотрицательных стафилококков (КОС), S. aureus и Enterococcus spp. приходится 50–60% случаев нозокомиальной бактериемии, чаще связанной с установленными катетерами (рис. 1). Роль грамотрицательных бактерий актуальна при нозокомиальной пневмонии и хирургических инфекциях: перитоните, ИОХВ, осложнениях ожоговой болезни и сахарного диабета. Основными грамотрицательными возбудителями являются энтеробактерии и неферментирующие бактерии (P. aeruginosa), нередко выделяющиеся в ассоциациях со стафилококком, анаэробами и энтерококками (преимущественно Enterococcus faecalis). Именно ORSA и грамотрицательные микроорганизмы, в частности, P. aeruginosa представляют основную проблему при выборе тактики АТ в хирургическом стационаре. Это связано не только с устойчивостью к антибактериальным препаратам. Тяжелые септические состояния, вызванные этими возбудителями, чаще развиваются на фоне сопутствующей полиорганной патологии. По этой причине ассоциированные с названными возбудителями нозокомиальные осложнения сопровождаются высокой ранней летальностью, не оставляющей времени для уточнения чувствительности микроорганизма и выбора средств целенаправленной терапии. Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), поверхностные инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), остеомиелит. Этиология чаще представлена ассоциацией микроорганизмов, однако при острых инфекциях, развившихся у лиц, не получавших антибактериальные препараты, этиология чаще мономикробная, с преобладанием грамположительных аэробных кокков. Наиболее характерными возбудителями ИКМТ и ИОХВ, ассоциированных с кожными покровами являются грамположительные анаэробы и аэробы, преимущественно S. aureusa, КОС и b–гемолитические стрептококки. До половины случаев инфицирования связано с грамотрицательными аэробными бактериями [14,15,16]. Вероятность участия в инфекционном процессе кишечной флоры (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.) увеличивается при хронических, длительно незаживающих поражениях и поражениях, локализованных в области таза, промежности, нижней половины живота и ягодиц. Особую роль при длительно текущих трофических язвах играют ассоциации микроорганизмов: облигатных анаэробов, Corynebacterium spp., энтерококков, а также высоковирулентных S. aureus, энтеробактерий и P. aeruginosa. Из всех перечисленных возбудителей особое значение имеет синегнойная инфекция, так как с ее наличием ассоциируется наиболее неблагоприятный прогноз [17]. Возбудители хронических инфекций (напр., инфицированные язвы площадью >4 см2 и остеомиелит при синдроме диабетической стопы [14]) характеризуются множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам. Хирургическое вмешательство, длительное течение инфекционного процесса и особенно лечение препаратами широкого спектра действия (цефалоспорины III поколения, фторхинолоны), предрасполагает к колонизации и развитию инфекции, вызванной ванкомициноустойчивыми энтерококками (VRE) и ORSA [18]. Аналогичные микробиологические находки характерны и для остеомиелита, где ключевыми возбудителями являются золотистый стафилококк (54%), в том числе ORSA, КОС (14%) и P. aeruginosa (4,4%). Частота выделения ORSA в отделениях травматологии и ортопедии, по данным многоцентрового российского исследования, составляет 42% [23]. Оксациллино–устойчивые S. aureus, выделенные в данных отделениях, сохраняют высокую чувствительность к триметоприму/сульфаметоксазолу и рифампицину, несколько меньшую – к левофлоксацину и ципрофлоксацину (97% и 90%). Однако, с точки зрения прогноза и тактики АТ, основное значение имеет P. aeruginosa. С ней связано наибольшее количество рецидивов и ампутаций [11]. Ожоговые раны. Источником первичной контаминации раны служит микрофлора желудочно–кишечного тракта и кожная аутофлора. В течение нескольких суток от момента поступления в стационар данные источники контаминации заселяются флорой, персистирующей в отделении. Основными возбудителями являются стафилококки: КОС и S. aureus. На их долю приходится до половины и более случаев инфицирования. Второй по частоте возбудитель – P. aeruginosa [19,20,21]. Грамположительная флора преобладает в первые сутки после травмы, однако через 5–6 дней отмечается усиленная контаминация ран грамотрицательными аэробными бактериями [22]. Необходимо отметить крайне высокую частоту выделения в ожоговых стационарах ORSA. Их доля по отношению к выделяемым штаммам S. aureus достигает 77,5% [23]. Выделенные штаммы характеризуются высокой устойчивостью к фторхинолонам (22–33%), линкосамидам (58%), хлорамфениколу (84%), тетрациклину (66%), макролидам (68%) и гентамицину (69%). Все это исключает применение названных препаратов и b–лактамов при инфицированных ожоговых ранах. К препаратам, применение которых возможно при данной патологии, с уверенностью можно отнести линезолид и ванкомицин. Несмотря на высокую чувствительность ORSA к триметоприму/сульфаметоксазолу [23], его применение ограничено. Перитонит. До 90% интраабдоминальных инфекций характеризуются внебольничным происхождением. Как правило, они имеют полимикробную (до 40%) этиологию с участием грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Во всех случаях вторичного перитонита основными возбудителями являются E. coli (56–68%), Klebsiella spp. (15–17%), P. aeruginosab (15–19%), Enterobacter spp. (6–14%) [24,25,26]. Реже выделяются Citrobacter spp., Serratia marcescens и Morganella morganii. Из грамположительных бактерий наиболее часто инфекция ассоциируется со стрептококками (26–35%) и энтерококками (10–50%) [24,25]. Практически всегда обнаруживается смешанная инфекция, вторым компонентом которой являются анаэробы, главным образом представители группы Bacteroides fragilis, реже – Clostridium perfringes [25,27]. Роль грибов следует рассматривать у пациентов с иммунодепрессией и тяжелыми формами панкреонекроза. По данным J. De Waele и соавт., из 46 пациентов, лечившихся по поводу панкреонекроза, грибы выявлены у 17 (37%), в подавляющем большинстве – Candida albicans [28]. P. Eggimann и соавт. продемонстрировали значительное количество кандидозных перитонитов при повторных, требующих релапаротомии перфорациях желудочно–кишечного тракта [29]. Нельзя исключить, что во всех случаях риск кандидоза связан с применением антибактериаль