Применение нитратов у больных стабильной стенокардией

Лупанов В.П. Нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 125 лет, однако интерес к их использованию у больных ИБС не снижается. Органические нитраты занимают основное место среди препаратов, применяющихся у больных ИБС. Большой интерес к нитратам подтверждается большим числом публикаций научных обзоров, статей, посвященных их применению у больных ИБС [1-5]. В России нитраты занимают первое место по частоте назначения среди всех препаратов у больных стенокардией. По данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), проводившегося в различных регионах России в 2001 г., при амбулаторном лечении нитраты назначаются больным стабильной стенокардией в режиме монотерапии в 12% случаев, в сочетании с другими антиангинальными препаратами (в основном - с b-блокаторами) в 75% [6]. В последние годы численность этой группы препаратов увеличилась за счет появления новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности к нитратам [7,8,9]. Механизм действия. Органические нитраты представляют собой пролекарства, которые могут оказывать терапевтические эффекты, в частности, вызывать вазодилатацию, только после предварительной биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота стимулирует гуанилатциклазу, катализирующую превращение гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который, в свою очередь, вызывает вазодилатацию. Следовательно, нитраты оказывают эффект опосредованно, увеличивая содержание цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влияние на коронарные сосуды только при нарушенной функции их эндотелия, в частности, у больных с коронарным атеросклерозом, когда нарушен вазомоторный тонус. Показано большое сходство между действием нитратов и эндотелиальным (или эндотелий-зависимым) фактором релаксации (EDRF). Это позволяет считать, что EDRF представляет собой эндогенный NO. C этих позиций эффект нитратов можно назвать «заместительным», т.е подобным EDRF, а сами органические нитраты - «экзогенными EDRF» [10]. У больных со стабильной стенокардией напряжения вследствие развития начальных и последующих стадий атеросклероза в коронарных артериях отмечаются нарушения дилатации - как зависимой, так и независимой от эндотелия, и одновременно отмечается склонность к констрикции коронарных артерий [11,12]. При стабильной стенокардии потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов: 1) расширение системных вен, артерий и артериол; 2) благоприятное влияние на коронарное кровообращение; 3) частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора релаксации. Показания к назначению нитратов: купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и/или диуретиками). Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии делает применение нитратов бесполезным. Бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на ИБС или только с факторами риска ИБС, тем более - «на всякий случай». Иногда даже адекватно подобранная в стационаре терапия назначается в амбулаторных условиях столь коротким курсом (3-4 недели), что больной фактически остается без медикаментозного лечения, что может привести к серьезным осложнениям. Нередко встречается иная крайность - гипердиагностика ИБС и применение антиангинальных препаратов (чаше всего нитратов) по принципу «на всякий случай». Очевидно, что перестраховочная «нитратная» тактика ведения больных ИБС, ничего, кроме вреда, принести не может [13]. Противопоказания. Следует с осторожностью назначать нитраты людям с пониженным АД, при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг; при выраженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из-за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка, возможно развитие преобморочных и обморочных состояний). Совместное применение нитратов с силденафилом может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из-за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях). Назначение нитратов больным стабильной стенокардией напряжения зависит от ее тяжести, для оценки которой широко используется понятие функционального класса больного [5]. При стабильной стенокардии, согласно современным международным и отечественным рекомендациям [14,15], использование нитратов считается обоснованным в виде начальной терапии для уменьшения выраженности стенокардии при наличии противопоказаний к использованию b-блокаторов; далее - в комбинации с b-блокаторами, если использование последних в виде монотерапии было недостаточно эффективным; и, наконец, в комбинации с антагонистами кальция, если применение b-блокаторов неприемлемо из-за развития побочных эффектов (табл. 1). В настоящее время из органических нитратов в клинике используются тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Нитроглицерин. Препарат оказывает специфическое спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, он является преимущественно венозным дилататором: вызывает снижение венозного возврата крови к сердцу, снижая таким образом преднагрузку. Одновременно нитроглицерин - слабый системный дилататор, действующий преимущественно на крупные артерии, тем самым он снижает постнагрузку на сердце. Нитроглицерин эффективен в профилактике и обратном развитии коронарного спазма. Препарат настолько важен у больных ИБС, что в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии, опубликованных в 2006 г. [16], он относится к I классу рекомендаций. В последние время классы и уровни доказанности широко используются в Американских и Европейских национальных рекомендациях для определения приоритетности тех или иных методов диагностики и лечения (см. примечания к таблице 1). Лекарственные пероральные формы с большой дозировкой нитроглицерина (таблетки сустак-форте 6,4 мг, нитронг форте 6,5 мг, нитрокор 6,5 и 8,0 мг и др.) из-за плохой биодоступности приходится назначать 2-4 раза в сутки. Однако при частом приеме больших доз этих препаратов быстрее наступает толерантность к нитроглицерину. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о невысокой эффективности препаратов нитроглицерина пролонгированного действия, что обусловлено низкими и нестабильными концентрациями действующего вещества в плазме крови, зачастую не превышающими субтерапевтического уровня и недостаточными для достижения выраженного эффекта. В настоящее время нитроглицерин используется преимущественно как средство для купирования приступов стенокардии, а для профилактической терапии применяются изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат. Препараты изосорбида-динитрата (ИСДН). У больных ИБС улучшение систолической функции миокарда при приеме ИСДН обусловлено его антиишемическим эффектом благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания лекарственного средства в системный кровоток (при приеме внутрь это 20-25%). Аэрозоль изосорбида динитрата для ингаляции с успехом применяется для купирования приступов стенокардии. Препараты выпускаются в стеклянных флаконах (200-300 доз), в одной дозе содержится по 1,25 мг ИСДН. Дозы ИСДН в таблетках или капсулах варьируют от 20 до 120 мг. Препараты короткого действия (нитросорбид 10 мг, изодинит 10 мг, изо-мак 20 мг, кардикет 20 мг и др.) должны применяться каждые 4-6 часов. В настоящее время чаще применяют препараты ИСДН пролонгированного действия: кардикет ретард в таблетках по 40, 60, и 120 мг; изо-мак ретард в капсулах по 20, 40, 60 и 120 мг, изосорб ретард в капсулах 40, 60 и 120 мг и др. У больных, получающих изосорбида динитрат, добавление ингибитора АПФ (каптоприл, периндоприл) может привести к аддитивным положительным антиангинальному и антиишемическому эффектам. Препараты изосорбида-5-мононитрата (ИС-5-МН). Антиангинальный эффект обычных таблеток ИС-5-МН наступает через 15-45 мин. после приема внутрь, максимальный - через 45-60 мин. Продолжительность антиишемического эффекта при приеме 20-40 мг ИС-5-МН составляет от 2 до 8 ч. При приеме ИС-5-МН 2 раза в сутки (утром после пробуждения и затем через 7 ч), толерантность к препарату и синдром отмены обычно не развиваются. Препараты ИС-5-МН можно принимать дополнительно перед физической нагрузкой. К препаратам ИС-5-МН пролонгированного действия относятся: Оликард ретард 40 и 60 мг, Моно Мак Депо 50 и 100 мг, Моночинкве 50 мг, Эфокс Лонг 50 мг и др. При приеме внутрь таблетки или капсулы ИС-5-МН полностью адсорбируются и не метаболизируются при первом прохождении через печень. Это обеспечивает малую выраженность индивидуальных колебаний концентрации ИС-5-МН в плазме. Длительность действия ретардных форм ИС-5-МН достигает 12-18 часов [17,18,19]. При применении Оликарда ретард и других ИС-5-МН снижается давление наполнения сердца, улучшается перфузия предрасположенных к ишемии субэндокардиальных зон, сократительная способность миокарда и увеличивается сердечный выброс. Оликард снижает системное сосудистое сопротивление и сопротивление легочных артерий. Препарат вызывает также расслабление гладких мышц бронхов, мочевых путей, желчного пузыря и желчных протоков, пищевода, тонкого и толстого кишечника, включая сфинктеры. На молекулярном уровне релаксационный эффект нитратов осуществляется, по всей видимости, посредством образования оксида азота (NO) и цГМФ. Пролонгированные препараты ИС-5-МН назначают по 1 таблетке (капсуле) один раз в сутки утром, что не только удобно для больного, но и обеспечивает в ночное время период, свободный от действия нитрата (это может способствовать предупреждению развития толерантности к препарату) [20,21]. Оликард ретард и другие препараты ИС-5-МН с дозированным высвобождением активного вещества позволяют длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови, исключить нежелательные колебания концентрации активного вещества в течение суток, обеспечить плавное снижение концентрации к моменту окончания действия препарата и тем самым предупредить развитие толерантности. Поскольку у пациентов со стенокардией II и III функциональных классов (ФК) ангинозные приступы наблюдаются лишь в дневное время, им обычно достаточно принимать препарат ИС-5-МН пролонгированного действия 1 раз в сутки утром, что обеспечивает хороший эффект в период физической активности и создает период с низким содержанием препарата в организме в ночное время [22]. Такой способ, с одной стороны, уменьшает вероятность развития привыкания к препарату, с другой - сводит к минимуму риск проявления синдрома отмены. Что касается пациентов со стенокардией напряжения I ФК, у которых приступы возникают достаточно редко, им вообще не следует назначать ИС-5-МН (как и другие нитраты пролонгированного действия). У таких больных целесообразно использовать нитраты короткого действия, назначая их лишь перед периодами повышенной физической активности. При сопоставлении клинической эффективности ИСДН и ИС-5-МН продемонстрирована сопоставимая эффе