Применение ингибитора АПФ фозиноприла в кардиологической практике

Васильева А.Д. Первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) нонапептид тепротид был выделен Rubin в 1971 г. из яда змеи Bothrops Jararaca. Однако данный препарат обладал кратковременностью действия и токсичностью, и в 1975 г. на смену ему пришел первый пероральный иАПФ каптоприл, синтезированный Ondetti и Cushman. И уже в 1979 г. были впервые опубликованы успешные результаты клинического исследования при лечении резистентной артериальной гипертонии. Ингибиторы АПФ в настоящее время широко используются в современной клинической практике. И с каждым годом все более расширяются показания к их применению. Основной точкой приложения ингибиторов АПФ является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) организма, которая была описана еще в 60-е годы прошлого века. В печени синтезируется ангиотензиноген, который под влиянием ренина, продуцируемого юкстагломерулярными клетками почек, превращается в малоактивный ангиотензин I. Далее при участии АПФ от ангиотензина I отщепляются две аминокислоты, и образуется один из основных эффекторов РААС - ангиотензин II. Этот октапептид является мощным вазоконстриктором и обладает выраженным антидиуретическим действием и, кроме того, стимулирует синтез многих других гормонов (например, норадреналина, вазопрессина). Также ангиотензин II стимулирует синтез альдостерона корой надпочечников, который является основной причиной задержки жидкости в организме и активного ионообмена в дистальных канальцах почек, что приводит к потере организмом калия и магния. Это в конечном итоге приводит к формированию артериальной гипертонии и развитию симптомов хронической сердечной недостаточности. Согласно химической классификации, ингибиторы АПФ разделяют на препараты, содержащие: сульфгидрильную группу (беназеприл, каптоприл, зофеноприл); карбоксильную группу (эналаприл, цилазаприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл); фосфонильную группу (фозиноприл) [1]. По продолжительности антигипертензивного эф фек та ингибиторы АПФ разделяют на три группы: 1. Короткого действия - их необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл). 2. Средней продолжительностидействия - применяют не менее 2 раз в сутки (эналаприл, зофеноприл). 3. Длительного действия - в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль уровня артериального давления (АД) при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл и др.) Основными эффектами ингибиторов АПФ явля ются следующие [2]: 1. Гемодинамические: - уменьшение периферического сосудистого со про тивления, - отсутствие рефлекторной тахикардии, - венозная вазодилатация, - повышение эффективности диастолы. 2. Нейрогормональные: - уменьшение плазменной концентрации адреналина, норадреналина и вазопрессина, - увеличение концентрации брадикинина, - увеличение продукции оксида азота. 3. Антипролиферативные: - подавление гипертрофии миокарда, - подавление гипертрофии стенок сосудов, - подавление пролиферации экстрацеллюлярного матрикса, - предотвращение апоптоза кардиомиоцитов при перегрузке. 4. Ренальные: - уменьшение резистентности почечных сосудов, - увеличение ренального кровотока, - увеличение гломерулярной фильтрации и натрийуреза, - предупреждение альбуминурии, - уменьшение скорости прогрессирования почечной недостаточности. 5. Прочие: - задержка развития атеросклеротических процессов, - антиагрегантный эффект. Также нельзя забывать о неблагоприятных эффектах данной группы препаратов, таких как: - кашель, - гипотензия, - гиперкалиемия, - острая почечная недостаточность, - холестаз, - ангионевротический отек, - тератогенез, - протеинурия, - сыпь, - нейтропения. Одним из представителей третьего поколения ингибиторов АПФ является фозиноприл (Фозикард и др.). В химической формуле данного препарата содержится фосфонильная кислота. Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит - фозиноприлат, который цир кулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98%) состоянии. Период полувыведения у здоровых лиц - около 12 ч. Фозиноприл трансформируется в активный метаболит в печени и в слизистой желудочно-кишечного тракта. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинетика фозиноприла менее зависит от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже после приема первой дозы (независимо от сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, возраста больного и т.д.). Большим преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма: почечная экскреция с мочой и печеночная деградацияактивных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Активный метаболит фозиноприлат обладает самым низким индексом кумуляции у больных с хронической почечной недостаточностью и клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата во многие органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, тем самым оказывая выраженные органопротективные эффекты [3]. Также важной чертой фозиноприла является хорошая переносимость. По данным плацебо-контролируемых исследований [4], у больных с хронической СН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на прием фозиноприла [5,6]. При его применении также наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных реакций, особенно в группах риска: у пожилых гипертоников [7] или больных сахарным диабетом [8]. Кроме того, фозиноприл (Фозикард) удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием этого лекарственного средства обеспечивает 24-часовой контроль АД. У пациентов в возрасте 65-74 года с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с таковой у молодых (20-35 лет). Поэтому начальная доза фозиноприла у всех больных составляет 10 мг/сут. в один прием. Применение фозиноприла в кардиологической практике, при лечении больных хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией, ИБС основано на внушительной доказательной базе. Ниже приведены наиболее важные клинические исследования с фозиноприлом. Двойное слепое рандомизированное плацебо-кон тролируемое исследование FEST (Fosinopril Efficacy/Sa fety Trial), цель которого заключалась в определении эффективности фозиноприла при сердечной недостаточности - влияния на толерантность больных к физической нагрузке и выраженность клинической симптоматики. В исследование были включены 308 больных с СН II-III ФК, 155 из которых получали фозиноприл, 153 - плацебо. Начальная доза фозиноприла составила 10 мг/сут., при хорошей переносимости она титровалась до 40 мг/сут. В конце исследования максимальную дозу фозиноприла получали 135 больных (87,1%). Из 63 пациентов, не закончивших полностью 12-недельный курс лечения, 28 принимали фозиноприл и 35 - плацебо. Среднее время нагрузки (по ВЭМ-тесту) возросло в обеих группах, но достоверно больше у больных, получавших фозиноприл (38,1 с; плацебо - 23,5 с; р=0,01). При лечении фозиноприлом достоверно снизился функ циональный класс СН, уменьшилась одышка, снизилась потребность в дополнительном назначении диуретиков, сократилась частота госпитализаций из-за ухудшения течения СН. Общая смертность достоверно не различалась между группами. Таким образом, фозиноприл продемонстрировал хорошую клиническую эф фек тивность у больных ХСН [9]. У 34 больных, включенных в исследование FEST, было проведено исследование эндотелина крови. Оказалось, что его уровень до сто верно снижался при лечении фозиноприлом [10]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании 241 пациент с СН II или III ФК по NYHA (средний показатель ФВ - 25,7%) был рандомизирован для приема фозиноприла по 10-20 мг/сут. или плацебо в течение 24 недель. Больные могли получать сопутствующую терапию диуретиками, но им дополнительно не назначался дигоксин. Эффективность лечения оценивалась по клинической симптоматике, толерантности к физической нагрузке (ВЭМ-тест), а также по наличию признаков прогрессирования СН (смерть от СН, потребность в повторных госпитализациях, необходимость в парентеральном введении диуретиков). Терапия фозиноприлом значимо уменьшала выраженность клинических симптомов и достоверно увеличивала время нагрузки. Риск развития исходов, связанных с ухудшением течения СН, также был достоверно ниже в группе больных, получавших фозиноприл [11]. В исследовании FLIGHT [12] по изучению безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 из них - старше 75 лет), показано, что через 12 нед. лечения стабилизации АД достигли 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех проанализированных показателей качества жизни. В открытом исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) фозиноприл был назначен 757 больным, старше 60 лет, с диастолической (ДАД 95-110 мм рт.ст.) или изолированной систолической (САД 160-219 мм рт.ст.) АГ в дозе 20 мг/сут. При недостаточной эффективности через 6 недель добавляли 12,5 мг/сут. хлорталидона. Общая продолжительность лечения составила 12 недель. У 70% больных нормализации уровня АД удалось достичь при монотерапии, у 30% потребовалось дополнительное назначение диуретика. Как моно-, так и комбинированная терапия хорошо переносилась больными, в т. ч. пожилыми и пациентами со сниженной функцией почек. Частота побочных эффектов составила 6,4% [13]. Также R. Fogari и соавт. (2002) показали достоверное снижение уровня альбуминурии при назначении фозиноприла больным сахарным диабетом, а также уменьшение экскреции с мочой одного из маркеров эндотелиальной дисфункции - сосудистой молекулы адгезии VCAM. Фармакоэкономическое исследование использования иАПФ в амбулаторном лечении больных с СН (ФАСОН), включавшее 1945 пациентов с хронической СН ІІ-ІІІ функционального класса, продемонстрировало высокую эффективность и безопасность лечения ХСН фозиноприлом [14]. Отмечалось существенное улучшение клинического состояния больных (на 53%), при этом затраты на лечение снижались на 54%. Назначение иАПФ в ранние сроки после острого инфаркта миокарда (ИМ) преследует цель вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Эф фек тивность фозиноприла была доказана в исследовании FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study), в котором участвовали 285 больных острым ИМ, получивших тромболитическую терапию не позднее чем через 6 часов от момента появления симптомов. Фози ноприл в дозе 5 мг/сут. или плацебо назначались не позднее чем через 9 часов от момента возникновения болей. Доза прогрессивно титровалась до 20 мг/сут. Эхокар дио графическое исследование с целью оценки систолической функции ЛЖ проводилось в течение 24-48 часов после появления болевого синдрома, а затем повторно через 3 месяца. У пациентов с исходно сохраненной фракцией выброса (ФВ) влияние фозиноприла на размеры камер сердца и сократимость существенно не отличалось от плацебо. Напротив, у больных с исходно сниженной сократимостью добавление к терапии фозиноприла позволило к 3-му месяцу от момента развития ИМ достичь сокращения размеров ЛЖ. К концу 2-го года наблюдения в группе фозиноприла риск развития СН был на 34,1% ниже, чем в группе плацебо, а смертность от СН снизилась на 29,1% [15] (табл. 1). Таким образом, фозиноприл является препаратом с доказанной эффективностью при лечении больных с хронической сер