Применение ацетилсалициловой кислоты у больных артериальной гипертонией

Лагута П.С., Карпов Ю.А. Назначение антитромботических препаратов в настоящее время признано обязательным звеном терапии большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Ацетилсалициловая кислота (АСК), клиническая эффективность и безопасность которой подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями у широкого спектра кардиологических больных, на сегодняшний день рассматривается в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. В 2002 году были опубликованы результаты крупного мета-анализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200000 пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений [1]. Было показано, что назначение антиагрегантов, главным образом АСК, снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на одну четверть, нефатального инфаркта миокарда - на одну треть, нефатального инсульта - на одну четверть, сосудистой смерти - на одну шестую. Вместе с тем доказанная необходимость проведения длительной антитромботической терапии у различных групп больных вызывает вопросы относительно ее безопасности, оценки пользы и возможного риска, что особенно касается назначения АСК при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, а также целесообразности совместного применения с другими препаратами. В этом обзоре хотелось бы обсудить некоторые вопросы терапии АСК как самым популярным антитромботическим препаратом, история применения которого насчитывает уже более ста лет. Эффективность АСК при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30-50 до 1500 мг/сут. [2]. В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что вполне обосновано как с фармакологической, так и с клинической точек зрения. Как известно, антитромботический эффект АСК связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы-1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 - одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации (рис. 1). Однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах, и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме доз 30-50 мг/сут. (кумулятивный эффект) [3]. Цикло-окси-геназа (ЦОГ) присутствует в организме человека в двух изоформах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые имеют различные (хотя и частично перекрещивающиеся) функции, распределение в тканях, а также обладают разной чувствительностью к действию АСК. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве клеток (включая тромбоциты) [4] и обеспечивает образование простагландинов, необходимых для поддержания нормального гомеостаза: регулирующих почечный кровоток, активацию тромбоцитов, протективные свойства слизистой желудка и прочее (рис. 1) [5]. ЦОГ- 2 содержится в организме в незначительном количестве, но ее уровень резко возрастает под влиянием различных воспалительных и митогенных стимулов [6]. ЦОГ-2 в 50-100 раз менее чувствительна к действию АСК [7], чем ЦОГ-1, что объясняет то, почему ее противовоспалительные дозы значительно превышают антитромботические. Учитывая, что АСК ацетилирует ЦОГ-1 во всех тканях, включая эндотелиальные клетки, одновременно с уменьшением синтеза тромбоксана А2, она по крайней мере в высоких дозах, может тормозить образование простациклина - природного антиагреганта и вазодилататора (рис. 1). Этот эффект, как считалось теоретически, может ослаблять антитромботическое действие АСК, однако данные клинических исследований [1] подтвердили положительные результаты применения различных доз АСК, из чего следует, что потенциальный протромботический эффект ингибирования образования простациклина не имеет существенного значения. Следует также отметить, что, в отличие от тромбоксана А2, в синтезе которого основная роль принадлежит ЦОГ-1, в образовании простациклина принимают участие оба изофермента [8,9]. В связи с этим в малых дозах (30-100 мг) АСК, блокируя только ЦОГ-1, вызывает преимущественное снижение образования тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина остается достаточно высоким благодаря сохранению активности ЦОГ-2 [8]. Тромбоциты представляют собой безъядерные клетки, которые не способны синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1 и отсутствие возможности ее ресинтеза приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов - в течение 7-10 дней, в то время как действие АСК на синтез простациклина менее продолжительно и зависит от частоты приема препарата [10]. Кроме того, биохимическая селективность малых доз АСК связана с особенностями фармакокинетики: наибольшее воздействие на ЦОГ-1 тромбоцитов осуществляется в системе портального кровообращения по сравнению с периферическим кровотоком [11]. Этим различием также можно объяснить, почему низкие дозы АСК оказывают больший ингибирующий эффект на тромбоциты, чем на сосудистую стенку. Обсуждается возможность наличия антитромботических свойств АСК, не связанных с ингибированием образования тромбоксана А2, включающих в себя: усиление фибринолиза, уменьшение образования тромбина, улучшение функции эндотелия и ряд других [12]. Эти эффекты пока мало изучены, и их клиническое значение не доказано. Выбор дозы АСК должен основываться прежде всего на доказанной эффективности препарата при той или иной клинической ситуации (табл. 1). В рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2004 года достаточной для длительного применения при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний признана доза АСК 75-100 мг/сут. [13]. Установлено, что увеличение дозы АСК не приводит к повышению эффективности лечения (табл. 2). При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан А2-зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК 160-325 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 75-100 мг/сут. Подчеркивается, что в каждой клинической ситуации для избежания возможных побочных действий препарата врачам желательно использовать наименьшую дозу АСК, которая доказала свою эффективность. Эффект терапии АСК более очевиден, чем выше риск развития сосудистых осложнений (рис. 2). Это обстоятельство должно учитываться при назначении препарата пациентам с относительно низким риском сосудистых событий, а именно в целях первичной профилактики. Коррекция основных факторов риска сердечно-со-судистых заболеваний: отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр АД и т.д. - в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, и польза от дополнительного применения АСК может быть не столь велика. Кроме того, хотя АСК, как правило, хорошо переносится больными, иногда ее прием может сопровождаться развитием осложнений, что также должно учитываться врачами. Наибольшую опасность представляют ассоциирующиеся с приемом АСК желудочно-кишечные кровотечения и геморрагический инсульт. По данным Между-народного комитета по анализу испытаний антитромботических препаратов, назначение антиагрегантов сопровождается увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза [1]. При регулярном приеме АСК риск желудочно-ки-шечных кровотечений увеличивается в 2-3 раза [13]. В 2002 году были опубликованы результаты ме-та-ана-лиза пяти крупных контролируемых исследований (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study и Primary Prevention Project), в которых изучалось применение АСК в целях первичной профилактики у более 60000 пациентов [14]. Было показано, что назначение АСК достоверно снижает риск развития первого инфаркта миокарда на 32%, а общее число сосудистых событий - на 15%. Не было обнаружено статистически значимого влияния АСК на общую смертность и общее число инсультов, однако их количество было незначительным в каждом из объединенных в мета-анализ исследований. Частота геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших АСК, была выше в 1,4 и 1,7 раза соот-ветственно. Было подсчитано, что назначение АСК дает возможность избежать от 6 до 20 инфарктов миокарда у 1000 пациентов с 5% риском развития сосудистых событий в течение 5 лет, но в то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических инсультов и от 2 до 4 желудочно-кишечных кровотечений. В то же время у лиц с 1% риском сосудистых осложнений в течение пяти лет назначение АСК позволяет избежать всего от 1 до 4 инфарктов миокарда при том же риске возникновения геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. В некоторых исследованиях по первичной профилактике оценивалось влияние артериальной гипертонии на эффективность терапии АСК. Так, в Physicians Health Study [15] относительный риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимавших АСК, составил 0,65 при уровне систолического АД (САД) выше 150 мм рт.ст. в сравнении с 0,55 при САД от 130 до 149 мм рт.ст и 0,52 при САД от 110 до 129 мм рт.ст. В Thrombosis Prevention Trial (TPT) положительный эффект АСК на риск сосудистых событий отмечался только у пациентов с исходным САД ?130 мм рт.ст. (снижение риска на 41%) и практически отсутствовал у лиц с САД ?145 мм рт.ст. (8%) [16]. Также у пациентов, перенесших геморрагический инсульт, средний уровень САД был выше как в сравнении с теми, кто перенес другие виды инсультов, так и с пациентами, у которых не было данного осложнения, и составлял соответственно 158, 146 и 135 мм рт.ст. На основании данных TPT впервые был сделан вывод о необходимости тщательного контроля АД у пациентов, принимающих АСК с целью профилактики ИБС. Основными задачами исследования Hypertension Optimal Treatment Study (НОТ) было определение оптимального целевого уровня АД, ассоциированного с наименьшим количеством основных сердечно-сосудистых событий при лечении больных с артериальной гипертонией, а также оценка эффективности и безопасности применения АСК в условиях подобранной гипотензивной терапии [17]. В исследование было включено 18790 больных с артериальной гипертонией со значениями диастолического артериального давления (ДАД) от 100 до 115 мм рт.ст., в возрасте от 50 до 80 лет, которым проводилась терапия фелодипином и при необходимости другими гипотензивными препаратами. Больные были случайным образом распределены в три группы с целевыми показателями ДАД ?90, ?85, ?80 мм рт.ст. Кроме того, все пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для приема АСК 75 мг/сут. или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,8 лет. Назначение АСК уменьшало риск развития инфаркта миокарда на 36%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) - на 15%. Самая низкая частота сердечно-сосудистых событий отмечалась при достижении среднего ДАД - 82,6 мм рт.ст., а самый низкий риск сердечно-сосудистой смертности при уровне ДАД - 86,5 мм рт.ст. Дальнейшее снижение ДАД также было безопасным. В исследовании НОТ среди больных с артериальной гипертонией также были определены подгруппы с наибольшим эффектом от терапии АСК при адекватной коррекции уровня АД [18]. Так, у больных с сахарным диабетом частота сердечно-сосудистых событий на терапии АСК снизилась на 51% при достижении ДАД ?80 мм рт.ст. в сравнении с группой с целевыми показателем ДАД ?90. Среди пациентов с уровнем креатинина выше 115 мкмоль/л наблюдалось наибольшее снижение риска развития сосудистых событий и инфаркта миокарда: -13 и -7 событий/1000 пациентов-лет. У лиц с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и исходным уровнем САД?180 и ДАД?107 мм рт.ст. снижение риска развития сосудистых событий составило от -3,1 до -3,3 на 1000 пациентов-лет. Как и в TPT, в исследовании HOT не было отмечено статистически значимого увеличения общего числа инсультов, в том числе и геморрагических на терапии АСК, однако количество нефатальных больших, а