Применение Инстенона в неврологической практике

Яворская С.А. Острые и хронические ишемические повреждения головного мозга в большинстве случаев осложняются развитием двигательных, когнитивных, эмоциональных и других расстройств, приводящих к дезадаптации больных. Тенденция к увеличению средней продолжительности жизни населения приводит к нарастанию частоты прогрессирующих цереброваскулярных заболеваний, а рост значимости экстремальных факторов способствует параллельному увеличению встречаемости сосудистой патологии у людей трудоспособного возраста. Таким образом, проблема медицинской и социальной значимости своевременной коррекции и профилактики цереброваскулярных расстройств выходит в разряд весьма актуальных в практике невролога [12,25,27]. Многочисленные экспериментальные исследования доказали, что в формировании ишемического поражения головного мозга огромную роль играет сложный комплекс биохимических изменений, итогом которого являются как немедленная, так и отсроченная гибель нейронов и нейроглии с нарушением ассоциативных межнейрональных взаимодействий и формированием неврологического дефицита. Очевидно, что патогенетически обоснованной представляется не только коррекция церебрального кровотока и метаболизма, но и нейропротекторная терапия, стимуляция репаративных процессов в период реабилитации и при хронических нарушениях церебрального кровообращения, восполнение нейротрансмиттерного дефицита. Несомненный интерес представляют комбинированные препараты, которые оказывают комплексное воздействие на церебральную гемодинамику и метаболизм, являясь при этом удобными в применении и сбалансированными по составу. Одним из достаточно изученных препаратов смешанного действия, сочетающих вазоактивный и метаболический эффект, является Инстенон («Nycomed» Австрия). Препарат представляет собой комбинацию церебрального метаболика гексабендина, центрального стимулятора этамивана и вазоактивного производного теофиллина - этофиллина [11,19]. Данная комбинация обеспечивает воздействие как на церебральный метаболизм, так и на мозговой кровоток [11,20,22]. Считается, что этофиллин, оказывая ингибирующее действие на нуклеотидфосфодиэстеразу, способствует накоплению в тканях цАМФ и нормализации функционирования ионных мембранных каналов. Кроме того, некоторые клинические эффекты препарата могут быть обусловлены и способностью этофиллина блокировать аденозиновые рецепторы, в том числе локализованные в нейронах ЦНС. В связи с этим следует учитывать наличие у этофиллина не только вазодилатирующих свойств, но и его способность оказывать влияние непосредственно на метаболизм головного мозга. Этофиллин, обладая вазоактивными свойствами в отношении церебральных сосудов, не влияет на состояние системной гемодинамики и не снижает АД, в связи с чем риск побочных гемодинамических эффектов препарата сведен к минимуму. Это может иметь значение при подборе терапии у больных с выраженным поражением сосудистой системы головного мозга (гипертоническая артериопатия, стенозирующее поражение магистральных артерий головы и интракраниальных артерий), у которых возможности ауторегуляции мозгового кровотока значительно ограничены [5,19,25,30]. Несомненным достоинством этофиллина является его способность улучшать показатели бронхиальной проходимости и повышать толерантность к физическим нагрузкам за счет положительного инотропного действия на миокард, что может позитивно влиять на адаптацию больных в нейрогериатрической практике [5,11]. Этамиван стимулирует активность подкорковых образований среднего мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центр, оказывает выраженное активирующее воздействие на лимбическую систему и ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также ядра черепно-мозговых нервов, и в первую очередь блуждающего нерва, оказывая таким образом нейропротекторное действие. Гексобендин усиливает утилизацию глюкозы и кислорода за счет активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов (реализуются только в условиях ишемии и гипоксии, когда нарушается цикл аэробного окислительного фосфорилирования). Стимуляция анаэробного окисления обеспечивает энергетический субстрат для синтеза и обмена медиаторов и восстановления синаптической передачи, подавление которой наряду с деструкцией мембран нейронов является ведущим патогенетическим механизмом неврологических нарушений при гипоксии и ишемии мозга. Кроме того, гексобендин стабилизирует физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и кардиального кровотока, что связано с воздействием продуктов анаэробного гликолиза (лактата и пирувата) на рецепторный аппарат интракраниальных артериол и капилляров [1,5,18,26,30]. Одно из первых исследований, посвященных эффекту курсового применения Инстенона у пожилых пациентов, проводилось более 35 лет назад. Было установлено улучшение когнитивных функций после 6-недельного приема препарата, о чем свидетельствовали результаты выполнения нейропсихологических тестов. Применение Инстенона способствовало повышению умственной работоспособности, улучшению способности к запоминанию и удержанию в памяти новой информации. Полученные данные о положительном воздействии препарата на состояние когнитивных функций затем были подтверждены результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в группе больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения [22]. Восстановление умственной работоспособности сопровождалось нормализацией спонтанной биоэлектрической активности мозга в виде нарастания представленности a- и b-ритмов на фоне уменьшения мощности колебаний медленного диапазона [22,26,27]. В последующем использованию препарата при цереброваскулярных заболеваниях и при других состояниях, требующих коррекции состояния мозгового кровотока и метаболизма, были посвящены многочисленные исследования как за рубежом, так и в России. Следует отметить, что большинство работ, посвященных изучению клинической эффективности Инстенона, отличается по своему дизайну друг от друга, что затрудняет проведение корректного мета-анализа полученных результатов [22]. Вместе с тем полученные данные с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии у препарата положительных эффектов в сочетании с хорошей переносимостью. В результате открытого несравнительного исследования эффективности Инстенона в терапии больных с дисциркуляторной энцефалопатией было установлено, что курсовое применение препарата оказывает клинически значимый эффект в виде улучшения способности к запоминанию и концентрации внимания. Причем влияние лечения на состояние когнитивных функций было более выраженным, чем на степень клинических неврологических нарушений. Сравнение в динамике результатов выполнения нейропсихологических тестов показало, что препарат благоприятно влияет на сферу памяти и двигательные навыки больных дисциркуляторной энцефалопатией. Улучшение запоминания и воспроизведения новой информации, по одним данным, не было связано с модальностью информации, однако согласно другим исследованиям преимущественно способствовало улучшению слухоречевой памяти [11,13,18,23,28,29]. После 6-недельного курса лечения отмечено достоверное улучшение мнестических функций, мышления, работоспособности. Инстенон вызывал улучшение психомоторных функций, выявлено положительное действие препарата на функцию внимания, более коротким становилось время реакции [11]. Эти функции тесно связаны с уровнем непроизвольного внимания. У пациентов на фоне терапии Инстеноном, по данным нейропсихологического обследования, отмечено достоверное улучшение ориентации и счета по краткой шкале оценки психического статуса, концептуализации по шкале оценки лобной дисфункции и внимания по шкале Маттиса [11,12]. Более поздние исследования продемонстрировали эффективность Инстенона у больных с проявлениями вертебрально-базилярной недостаточности в виде уменьшения выраженности атактического синдрома, улучшения ходьбы. На фоне лечения также уменьшалась интенсивность головокружения и шума в голове. Наиболее значительная положительная динамика отмечалась прежде всего в отношении субъективной симптоматики, свидетельствующей о нарушениях в когнитивной сфере (снижение памяти, повышенная утомляемость при выполнении умственной деятельности), тогда как не было выявлено статистически значимого влияния курса лечения на эмоциональное состояние больных. Отмечена высокая эффективность препарата у больных без выраженного когнитивного дефекта, в частности, при расстройствах памяти, обусловленных недостаточностью обработки информации на этапах запоминания и воспроизведения вследствие дефицита внимания и нарушения регуляции мнестической деятельности. Значительно менее заметный положительный эффект от применения Инстенона наблюдался у пациентов с деменцией. Тем не менее у большинства больных с сосудистой деменцией и III стадией дисциркуляторной энцефалопатии препарат также оказывал положительный эффект, хотя и более слабый [3,6]. Положительное влияние терапии Инстеноном на запоминание и воспроизведение не зависело от модальности и отмечалось как в зрительной, так и в слухоречевой памяти. При этом положительную динамику претерпели в основном результаты сложных в когнитивном отношении тестов, что свидетельствует о способности Инстенона влиять на наиболее подвижные составляющие когнитивной деятельности, такие как способность одновременно решать несколько задач, устойчивость к интерференции, активный поиск следа памяти. Так, в тестах с интерференцией объем отсроченного (после интерференции) воспроизведения в тесте на заучивание 10 слов достоверно увеличился, в то время как объем непосредственного воспроизведения остался прежним [11]. Сходные результаты получены и в других исследованиях. По данным клинико-нейропсихологического исследования, проведенного Л.С. Кругловым, улучшение проявлялось преимущественно уменьшением утомляемости и увеличением умственной работоспособности с одновременным достижением большей устойчивости внимания [15]. Таким образом, Инстенон, вероятно, действует на память опосредованно, улучшая внимание и эффективность обработки информации при запоминании и воспроизведении. Это может быть связано с тем, что один из действующих компонентов Инстенона - этамиван - усиливает восходящие активирующие влияния ретикулярной формации ствола головного мозга [5]. Известно, что активирующие влияния ретикулярной формации являются одним из основных функциональных механизмов обеспечения непроизвольного внимания. Благоприятное влияние Инстенона на концентрацию внимания также связано с воздействием на патогенетические факторы когнитивных нарушений при ДЭ - нарушенный церебральный кровоток и метаболизм. При этом действие препарата на церебральный метаболизм представляется более важным, чем его сосудорасширяющий эффект, поскольку тонус церебральных сосудов зависит в основном от местных факторов, а в условиях ишемии мозговые сосуды, по-видимому, уже максимально расширены [11,25]. Помимо этого, следует учитывать и влияние на скорость выполнения интеллектуальных операций производных ксантина, к которым относятся теофиллин и его дериват этофиллин, входящий в состав Инстенона, хотя результаты изучения клеточных механизмов действия ксантиновых производных довольно противоречивы и нуждаются в дополнительных уточнениях [5]. Другой когнитивной сферой, в которой зафиксирована положительная динамика под влиянием терапии, были психомоторные функции. После лечения достоверно улучшилось выполнение пробы на реципрокную координацию, возросла ее скорость. В основе благоприятного влияния Инстенона на двигательные способности больных лежат, вероятно, те же механизмы, что и в отношении мнестических нарушений. Положительное влияние Инстенона на двигательные способности подчеркивает его перспективность при когнитивных нарушениях, связанных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью, и, возможно, при других заболеваниях, которые сопровождаются когнитивными нарушениями по «подкорковому» типу [3,6]. Влияние Инстенона на клинические неврологические нарушения у обследованных больных было существенно меньшим [11,13]. Однако по некоторым пок