Предварительное лечение аторвастатином улучшает результаты чрескожных оперативных вмешательств у больных с острыми коронарными синдромами.Результаты рандомизированного исследования ARMYDA–ACS

Патти Г., Пашери В., Колонна Г. Исследование ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) показало [1], что предварительное лечение аторвастатином в течение 7 дней снижает риск развития инфаркта миокарда во время проведения чрескожных оперативных вмешательств (ЧОВ) у пациентов со стабильной стенокардией на 81%. Этот эффект может быть частично объяснен ослаблением активации эндотелия [2]. Эффективность аторвастатина у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), которым проводятся ранние ЧОВ, не изучена. В то же время данные исследований [3] показывают, что у больных с ОКС, которые уже получали статины до операции, отмечается меньшая частота некроза миокарда во время вмешательства и более высокая выживаемость при отсутствии кардиологических осложнений в течение 6 месяцев после него. Следует отметить, что пациенты, включенные в эту работу, получали различные препараты из группы статинов в разных дозах. Кроме того, длительноть приема была неизвестна, и данные не были подтверждены в рандомизированных исследованиях. В связи с этим группа исследователей из ARMYDA [1,2,4,5] провела рандомизированное, плацебо-кон-тролируемое исследование, в котором оценивалось действие предварительного лечения определенным препаратом из группы статинов на клинические исходы в течение 30 дней после ЧОВ у больных с ОКС. Методы Обследованные больные и дизайн исследования. Исследование ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage During Angioplasty- Acute Coronary Syndromes) является многоцентровым, рандомизированным, проспективным, двойным слепым и проводится в трех итальянских клиниках (университете Campus Bio-Medico в Риме, больнице Vito Fazzi в Лечче и университете La Sapienza в Риме) (рис. 1). Критериями включения являлись наличие ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), которые были направлены для проведения ранней (до 48 часов от начала заболевания) коронарной ангиографии. К критериям исключения относились инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST при наличии факторов повышенного риска, указывающих на необходимость выполнения экстренной коронарной ангиографии [6], повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), фракция выброса левого желудочка менее 30%, почечная недостаточность при уровне креатинина более 3 мг/дл, наличие в анамнезе заболеваний печени или мышц, а также лечение статинами ранее или на момент поступления. В период с 3 января 2005 г. по 21 декабря 2006 г. был предварительно обследован 771 пациент, соответствовавший критериям включения, 451 из них был исключен в связи с приемом статинов, 41 - в связи с наличием необходимости в экстренном вмешательстве, 43 - в связи с маленькой фракцией выброса, 30 - в связи с наличием противопоказаний к лечению статинами (заболевания печени или мышц) и 15 - в связи с наличием почечной недостаточности. Под-ходящие для исследования больные (n=191) были рандомизированы на получение плацебо или аторвастатина (нагрузочная доза 80 мг, в среднем, за 12 часов до коронарной ангиографии, в дальнейшем еще 40 мг примерно за 2 часа до операции). Пациенты были разделены на группы с применением электронной программы, данные которой были разосланы во все 3 центра. После коронарной ангиографии 20 пациентов (по 10 из каждой группы), которым не выполняли ангиопластику, были исключены из исследования (8 получали медикаментозное лечение, а 12-ти были проведены открытые оперативные вмешательства). Таким образом, в окончательный анализ был включен 171 пациент (86 получали аторвастатин и 85 - плацебо) со значительным поражением коронарных сосудов, которое было причиной клинических проявлений и по поводу которого сразу после ангиографии были выполнены ЧОВ. Все операции проводились по стандартной методике. В соответствии с протоколом пациенты получали перед операцией ацетилсалициловую кислоту (АСК) (100 мг/сут.) и клопидогрел в дозе 600 мг (не позднее чем за 3 часа до операции) [4]. Решение о необходимости назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa принимал оперирующий хирург. До операции пациенты также получали гепарин в форме внутривенной инфузии с целью достижения показателя времени свертывания более 300 с (при отсутствии лечения ингибитором гликопротеина IIb/IIIa) и от 200 до 300 с при наличии подобного лечения. Операцию считали успешной при уменьшении сужения до 30% и менее от просвета сосуда. После ЧОВ больные принимали АСК постоянно в дозе 100 мг в сутки, клопидогрел - в течение не менее 6 месяцев в дозе 75 мг/ сут. Кроме того, после операции все пациенты получали аторвастатин в дозе 40 мг/ сут. независимо от того, что они принимали до вмешательства. У 171 пациента до и через 8 и 24 часа после ЧОВ брали анализ крови на креатинкиназу МВ, тропонин I и миоглобин, в дальнейшем исследования проводили при наличии симптомов, указывающих на ишемию миокарда. Уровни креатинкиназы МВ, тропонина I и миоглобина оценивали с помощью системы Access 2 (Beckman Coulter, Brea, California) [7]. В качестве верхних границ нормальных значений были приняты показатели на уровне 99‰ в здоровой популяции % с погрешностью менее 10% согласно совместным рекомендациям European Society of Cardiology и American College of Cardiology [8]. Нормальными являлись значения ?4 нг/мл для креатинкиназы МВ, ?0,08 нг/мл для тропонина I и 80 нг/мл для миоглобина. Также была оценена концентрация С-реактивного белка (СРБ) до и через 8 и 24 часа после вмешательства. Уровень СРБ изучали с применением ультрачувствительной системы Kriptor (Brahms, Hennigsdorf/Berlin, Germany) с пределом измерения 0,06 мг/л. Повторное обследование через 1 ме-сяц было проведено амбулаторно. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Иссле-дование было одобрено местными контролирующими органами и не спонсировалось какими-либо организациями. Оценивавшиеся исходы. Основным исходом, оценивавшимся в рамках исследования ARMYDA-ACS, являлось развитие тяжелых сердечно-сосудистых ос-ложнений (ТССО) (смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация сосудов) в течение 30 дней после операции. У пациентов с нормальными уровнями креатинкиназы МВ до операции диагноз инфаркта миокарда устанавливали при повышении концентрации этого фермента более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы согласно рекомендациям Совместного комитета European Society of Cardiology/American College of Cardiology по переоценке критериев установки диагноза инфаркта миокарда в условиях клинических исследований, включающих оперативные вмешательства на сердце [1,8]. У пациентов с повышенными исходными значениями креатинкиназы инфаркт миокарда устанавливали при увеличении концентрации данного фермента более чем в два раза по сравнению с исходной [9]. Рева-скуляризация сосудов включала выполнение аор-то-ко-ронарного шунтирования или повторное ЧОВ. Вторичными оценивавшимися исходами в настоящем исследовании являлись: 1) любое повышение маркеров повреждения миокарда (креатинкиназа МВ, тропонин I, миоглобин) выше верхней границы нормы после операции и 2) изменения концентрации СРБ. Статистический анализ. Учитывая, что ожидаемая частота ТССО в течение 30 дней составляла 13% в группе плацебо [4] и согласно результатам исследования ARMYDA [1] можно было предположить снижение риска развития ТССО на 81% среди получавших аторвастатин (при n=171 статистическая значимость - 80%, альфа - 0,05). Это улучшение сходно с отмеченным в работе, свидетельствующей о значительном снижении частоты ТССО после ЧОВ по поводу острого коронарного синдрома у пациентов, уже получающих статины (отношение шансов 0,20) [3]. Количественные показатели в группах сравнивались с применением t теста для значений с нормальным распределением и теста Mann- Whitney в других случаях. Показатели частоты сравнивали с применением теста Fisher, если частота не превышала 5%, или же с помощью теста chi-square (скорректированного по Yates). Значения отношения шансов и 95%-го доверительного интервала при оценке риска развития исходов рассчитывали с применением логистической регрессии. При использовании одновариантной модели сначала оценивали следующие параметры: возраст, пол, центр, в котором был включен больной, применение b-бло-каторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, наличие диабета, дислипидемии, артериальной гипертензии, курения, фракцию выброса левого желудочка, форму поражения сосудов (A/B1 vs. B2/C), наличие вмешательства на нескольких сосудах, длину стента, диаметр стента, применение прямого стентирования, длительность балонного расширения и применение высокого давления для последующего расширения. Пока-затели со значениями p<0,15 были в дальнейшем включены в многовариантный анализ. Анализ выживаемости без осложнений был проведен по методу Kaplan-Meier. Значения представлены в форме среднее ± стандартное отклонение (СО). Все расчеты проведены с применением программы SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois), достоверными считали значения р<0,05. Результаты Обследованная группа. Демографические и клинические характеристики пациентов, получавших аторвастатин и плацебо представлены в таблицах 1 и 2, соот-ветственно. Обе группы были сходны по возрасту, полу, наличию факторов сердечно-сосудистого риска, клиническим проявлениям заболевания, функции левого желудочка, уровням креатинина крови, среднему времени, прошедшему от начала заболевания до вмешательства и медикаментозного лечения, форме поражения сосудов, особенностям операции, применению стентов, их диаметру и длине, а также по введению ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa во время операции. Следует отметить, что больные, получавшие ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa значительно чаще страдали сахарным диабетом, имели инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, поражения в области бифуркации и большую протяженность бляшек, кроме того у них чаще выполнялось вмешательство на нескольких сосудах. Эти препараты вводили запланированно в 60% случаев и незапланированно в 40%. Операция была успешной у 171 пациента, у 4-х (по 2 из каждой группы) имело место нарушение восстановления микроциркуляции в пораженном миокарде, устраненное на фоне внутри-коронарного введения нитратов и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Ни у одного из пациентов не было отмечено существенного (>2 мм) уменьшения диаметра соседних сосудов во время операции. Повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у одного пациента, получавшего аторвастатин, который в дальнейшем был отменен у данного больного. Первичные конечные точки. Основные оценивавшиеся исходы устанавливались на 30-й день после операции (табл. 3). В общей сложности смерть, инфаркт миокарда и реваскуляризация сосудов имели место у 5% пациентов (4 из 86) в группе аторвастатина и у 17% (14 из 85) в группе плацебо (p<0,01). Наиболее частым ТССО в течение первого месяца был инфаркт миокарда (5% vs. 15%, p<0,04). Ни один больной не умер, острая окклюзия сосуда, связанная с рассечением его стенки, выявлена у 1 пациента (2%) из группы плацебо на следующий день после операции и была успешно излечена в результате повторного вмешательства и установки стента, у данного больного не было повышения уровня креатинкиназы МВ, достаточного для установки диагноза инфаркта миокарда. Кривые Kaplan-Meier подтвердили существенно лучшую выживаемость без осложнений в течение 30 дней у больных, получавших аторвастатин (рис. 2). Вторичные конечные точки. Количество пациентов с повышением уровней сердечных маркеров до операции было сходным в обеих группах (креатинкиназа МВ 5% vs. 8%, p=0,52; тропонин I 35% vs. 33%, p=0,92; миоглобин 29% vs. 26%, p=0,77). После ЧОВ количество больных с повышением уровня креатинкиназы МВ и тропонина I было значительно меньшим среди получавших аторвастатин (креатинкиназа MB 7% vs. 27%, p=0,001, тропонин I 41% vs. 58%, p=0,039); в то же время различий в количестве пациентов с повышением уровня миоглобина после операции между группами отмечено не было (45% vs.