Перспективы применения

микофенолата мофетила при прогностически неблагоприятных вариантах системной красной волчанки Клюквина Н.Г., Насонова В.А., Насонов Е.Л. Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органоспецифических аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов [1]. Актуальной проблемой современной ревматологии продолжает оставаться высокая летальность больных СКВ. Неблагоприятными прогностическими факторами считаются поражение почек, мужской пол, принадлежность к негроидной расе, начало заболевания в возрасте до 20 лет, неконтролируемая артериальная гипертензия, высокое значение «раннего» индекса повреждения, низкий социально–экономический статус, сопутствующий антифосфолипидный синдром (АФС), развитие инфекционных осложнений и побочных эффектов лекарственной терапии [2–6]. Рядом исследователей отмечена ассоциация диффузного поражения центральной нервной системы (ЦНС) и некоторых лабораторных нарушений (тромбоцитопения, повышенные уровни антифосфолипидных антител (аФЛ)) с увеличением смертности [7]. Однако на первое место среди вышеперечисленного безоговорочно выходит почечная патология. Частота нефрита при СКВ составляет от 50 до 80%, при этом у 25–50% больных поражение почек начинается на ранних стадиях заболевания [8]. Исходом активного волчаночного нефрита (ВН) нередко является хроническая почечная недостаточность (ХПН): потребность в проведении диализа и в пересадке почки возникает у 5–22% больных [9]. Первые 5 лет после трансплантации у 1–3% больных встречаются рецидивы ВН, несмотря на активную иммуносупрессивную терапию [10]. Выраженность волчаночной нефропатии значительно варьирует – от субклинической протеинурии до быстропрогрессирующего ВН. Выделены модифицируемые и немодифицируемые факторы, ассоциирующиеся с повышением риска развития ХПН. К первым относят монотерапию глюкокортикоидами (ГК), высокие базальные уровни сывороточного креатинина без тенденции к нормализации через год от начала терапии, нефротический синдром, гипертензию, низкий гематокрит и некомплаентность больных. Немодифицируемыми факторами признаны мужской пол, черная раса, возраст дебюта меньше 24 лет, наличие полулуний в биоптате и показатели индекса хронизации более 1 [11,12]. Недавно была обнаружена тесная взаимосвязь между наличием аФЛ и развитием ХПН [13]. С морфологической точки зрения неблагоприятными считаются очаговый и диффузный пролиферативный ВН (III и IV класс по классификации ВОЗ). 5–летняя выживаемость больных с очаговым пролиферативным ВН (ОПВН) составляет 72%, с диффузным пролиферативным ВН (ДПВН) – 67% [14]. Мембранозный ВН (V класс) характеризуется относительно благоприятным и латентным течением, однако отдаленные прогнозы при этой форме также не обнадеживают ввиду резистентности к традиционным схемам лечения и отсутствию убедительных данных об эффективности альтернативных методов [15]. Морфологическая картина в процессе болезни может претерпевать изменения как в отрицательную (вследствие нарастания почечного повреждения), так и в положительную стороны (как правило, на фоне терапии) [11,15]. Эффективность терапии при СКВ зависит от своевременной постановки диагноза и выбора адекватных схем. Длительное время лечение больных проводилось эмпирически, так как проведение плацебо–контролируемых испытаний лимитировалось этическими соображениями. Последние десятилетия в ревматологии ознаменовались совершенствованием подходов к лечению больных СКВ. Проведено немало исследований, целью которых являлись не только оценка эффективности отдельных препаратов, но и разработка оптимальных схем введения с учетом дозировки и длительности приема препаратов, возможности комбинированной терапии, использования принципиально новых патогенетических средств (моноклональные антитела и пр.) [16–19]. Основная задача лечения больных – достижение ремиссии и профилактика рецидивов ВН. «Почечные» исходы при СКВ определяются эффективностью иммуносупрессивной терапии, исходным состоянием почечной ткани, частотой и тяжестью обострений, контролем артериальной гипертензии [20]. К настоящему времени сформулированы определенные тактические подходы к лечению больных с поражением почек. Во–первых, сформулированы понятия об индукционной и поддерживающей терапии ВН. Во–вторых, выбор схем лечения и его продолжительности основывается на оценке результатов гистологического исследования (морфологический класс ВН, показатели индекса хронизации и активности) и лабораторных показателей (уровни протеинурии и базального сывороточного креатинина) [3]. Индукционная терапия направлена на снижение протеинурии и улучшение почечной функции, как наиболее часто используемых маркеров эффективности лечения и предикторов развития ремиссии [21]. Индукционная фаза лечения больных с ВН составляет от 3 до 6 месяцев и включает глюкокортикоиды (ГК) и цитотоксические агенты. В поддерживающую фазу для профилактики обострений назначают менее токсичные альтернативные препараты [15]. В настоящее время в качестве индукционного лечения активного ВН используют ГК и циклофосфамид (ЦФ), в различных комбинациях (в виде болюсного внутривенного (в/в) введения или внутрь) [22,23]. Исследования Национального Института здоровья США показали, что индукционная терапия ГК в сочетании с ЦФ в/в из расчета 0,75 – 1 г/м2 поверхности тела ежемесячно в течение 6 месяцев с последующими ежеквартальными введениями более эффективна, чем монотерапия ГК, и ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с длительным (более года) ежедневным приемом ЦФ внутрь [24]. Увеличение длительности ежеквартального в/в введения ЦФ до 2 лет снижает частоту рецидивов ВН, но повышает риск развития недостаточности яичников (по сравнению с 6–месячным курсом в/в введения) [25]. Основные проблемы агрессивной индукционной терапии ВН связаны с развитием побочных эффектов ЦФ: лейкопенией, алопецией, инфекционными осложнениями, herpes zoster, аменореей, геморрагическим циститом и предрасположенностью к развитию опухолей [21]. С целью уменьшения неблагоприятных последствий терапии ЦФ неоднократно предпринимались попытки уменьшения доз ЦФ. Исследование Euro–Lupus Nephritis Trial продемонстрировало, что низкие дозы ЦФ в/в (500 мг 2 раза в месяц в течение полугода) с последующей заменой на азатиоприн (АЗА) в качестве поддерживающей терапии, оказались столь же эффективны, как и высокие дозы ЦФ при ежемесячном болюсном введении в течение 6 месяцев с последующими 2 введениями 1 раз в 3 месяца [26]. В среднем через 3 года от начала наблюдения в группе с низкими дозами ЦФ регистрировалось меньшее количество инфекционных осложнений [26]. Через 73 месяца наблюдения в обеих группах была отмечена одинаковая частота развития ХПН или удвоения концентрации базального креатинина [19]. D’Cruz D. и соавт. [18] предложили использовать короткие курсы ЦФ внутривенно с переходом на поддерживающую терапию АЗА по мере достижения клинического эффекта ЦФ (в среднем через 6 введений). Chan Т.М. и соавт. [27] отметили, что индукционная терапия ПЗ и ЦФ внутрь с последующим назначением низких доз ПЗ и АЗА в качестве поддерживающей терапии приводила к достижению ремиссии у 77% больных, а уменьшение частоты побочных эффектов достигалось ограничением продолжительности приема ЦФ до 6 месяцев. В работе также отмечена одинаковая эффективность внутривенного и перорального ЦФ в отношении развития ремиссий ВН. Анализ частоты и тяжести побочных явлений позволил высказать преположение, что развитие неблагоприятных реакций связано главным образом с длительностью цитотоксической терапии, а не со способом введения ЦФ [21]. Однако токсические реакции ЦФ не являются единственной причиной неудач терапии ВН. Несмотря на признание ЦФ «золотым стандартом» терапии ВН [23], значительная часть больных или не достигает ремиссии, или развивает обострения на фоне поддерживающей терапии [28,29]. Считается, что недостаточная эффективность ЦФ определяется расовыми, возрастными и социально–экономическими факторами [30–33]. Целью новых подходов к терапии ВН является разработка схем, позволяющих достигать ремиссии при помощи коротких курсов ЦФ и поддерживать ее в течение длительного времени за счет менее токсичных, но достаточно эффективных препаратов [34]. Перспективным направлением в этом отношении стало применение микофенолата мофетила. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК) и является ее предшественником. МФК – слабая органическая кислота, выделенная как продукт естественной ферментации penicillinum stoloniferum еще в 1913 г. – представляет собой неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов [35]. Ингибиция ИМФДГ приводит к последовательному снижению образования пуринов из инозин монофосфата ксантин монофосфата, гуанозин монофосфата, гуанозин трифосфата и деоксигуанозин трифосфата, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК, что приводит к прерыванию репликации лимфоцитов в S–фазе. МФК обладает более высоким сродством к ИМФДГ II типа (именно эта «индуцируемая» изоформа преобладает в пролиферирующих лимфоцитах) по сравнению с ИМФДГ I типа, относящейся к «конституциональным» ферментам, характерным для неделящихся клеток [36]. В очень низких (наномолярных) концентрациях МФК подавляет in vitro пролиферацию стимулированных митогенами В– и Т–лимфоцитов периферической крови человека. МФК также ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на большинство делящихся клеток других типов [37]. Для подавления пролиферации стимулированных митогеном фибробластов или эндотелиальных клеток концентрация МФК должна быть в 10 раз выше (1 мкмоль/л), чем для подавления лимфоцитов (100 нмоль/л). Таким образом, цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается главным образом лимфоцитами [38]. Среди других механизмов действия МФК обращает на себя внимание дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, а также in vivo подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, способных лизировать аллогенные клетки [36]. Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. МФК нарушает процесс переноса маннозы и фруктозы к гликопротеинам в составе молекул адгезии, приводя таким образом к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов. В конечном итоге нарушение экспрессии молекул адгезии подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [39]. МФК уменьшает образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека, ингибирует активацию мезангиальных клеток, избыточную продукцию коллагена и других матричных белков. ММФ снижает выработку ФНО–a и ИЛ–1, не индуцирует экспрессию TGF–b [36]. У больных, перенесших пересадку почки, ММФ подавлял гуморальный иммунный ответ на антитимоцитарные и антилимфоцитарные препараты, и также на антигены противогриппозной вакцины [37]. Такая супрессия гуморального ответа, несомненно, полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами, в том числе и ревматических. Кроме того, МФК обладает способностью ингибировать индуцированную или так называемую патологическую, не «конституциональную» форму синтетазы оксида азота [36,40]. Снижение выработки NO на фоне терапии ММФ может замедлять прогрессирование атеросклероза – характерного осложнения СКВ [36,41]. В эксперименте введение ММФ снижало у нефрэктомированных крыс выраженность протеинурии, гломерулосклероза, интерстициальной инфильтрации макрофагами и Т–лимфоцитами. При этом антилимфоцитарное действие ММФ проявлялось не только в отношении имммунологических, но и «неиммунологических» механизмов прогрессирования патологических изменений в ткани почек, таких как ингибирование лимфоцитов, выраженность