Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации

Ермакова Н.А., Рабданова О.Ц. Main etiologic factors and pathogenic mechanisms of the development of age-related macular dystrophy. Ermakova N.A., Rabdanova O.C. Department of ophthalmology with the course of child’s ophthalmology, ophthalmooncology and orbital pathology GOU DPO Russian Medical Academy of postdiploma education of Roszdrav, Moscow Authors present the literary review devoted to pathogenesis and etiology of age-related macular degeneration (AMD). Variety of clinical manifestations of AMD depends on pathogenic mechanisms and needs classification that reflects stages of disease development. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД, центральная инволюционная дистрофия, сенильная дистрофия, дистрофия типа Кунта-Юниуса) представляет собой дистрофический процесс в хориокапиллярном слое, мембране Бруха и пигментном эпителии сетчатки с последующим вовлечением фоторецепторов [20,95]. ВМД встречается в 40% случаев среди лиц старше 40 лет [116] и в 58-100% случаев у людей старше 60 лет [158]. ВМД является ведущей причиной необратимого снижения центрального зрения, приводящей к слепоте [27,78,123,138,146] занимая третье место в структуре заболеваемости в старшей возрастной группе после глаукомы и диабетической ретинопатии [73,75,113,132,151]. По данным ВОЗ (1986), тенденция к преобладанию лиц пожилого возраста среди населения приводит к ежегодному увеличению заболеваемости данной патологией. По прогнозам к 2050 году численность людей пожилого и старого возраста составит около 2 млрд человек (New York, 2002). Социально-медицинская значимость ВМД обусловлена особенностями заболевания: его локализацией и двусторонностью процесса, встречающейся в 60% случаев [112,116]. ВМД приводит к ограничению, а затем и невозможности выполнения привыч-ной работы на близком расстоянии и резко снижает качество жизни пациентов [26,158]. Выход на первичную инвалидность вследствие ВМД отмечен у 11% лиц работоспособного возраста [36]. Степень тяжести процесса и потери центрального зрения зависит от формы ВМД и близости процесса к центральной ямке сетчатки. Замечено, что парный глаз поражается не позднее, чем через пять лет после заболевания первого [163]. История проблемы макулярной дегенерации берет начало с 1855 года, когда F.S. Donders описал макулярные друзы. В 1875 году H. Pagenstercher и C. Genth обнаружили хориоидальную неоваскуляризацию. O. Haab в 1885 году применил для названия этого заболевания термин «сенильная макулярная дегенерация», а 1903 году J. Oeller ввел термин «дисциформный процесс». P. Junius и H. Kuhnt (1926) отметили, что патологический очаг может располагаться не только в центральной зоне, но и за ее пределами. C. Behr (1921) и H.F. Falls (1949) отнесли данную патологию к наследственным семейным заболеваниям. Исследования F.H. Verhoeff и H.P. Grossman (1937) показали, что в основе заболевания лежат новообразованные сосуды хориоидеи. J.D. M. Gass (1967) указывал на то, что снижение зрения наблюдается в 80% случаев при развитии субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ). Учитывая многообразие клинических и офтальмологических данных, ВМД описывалась в зарубежной и отечественной литературе под различными терминами. К настоящему времени офтальмологи пришли к единому мнению, что все это проявления одного заболевания, которое в настоящее время в мировой литературе обозначают как «связанная с возрастом макулярная дегенерация». Несмотря на многочисленные исследования, посвященные ВМД, этиопатогенез этого заболевания остается до настоящего времени окончательно не выясненным. Прежде всего это инволюционный процесс, о чем свидетельствует прямая зависимость частоты возникновения заболевания от возраста [123,141,146]. Остаются неясными процессы физиологического старения, способствующие развитию ВМД, а также вопрос о том, является ли заболевание самостоятельной патологией или сопутствующей процессам старения. Доказано, что ряд изменений в макулярной области относится к процессам нормального старения: это скопление продуктов обмена в клетках пигментного эпителия, изменение коллагеновых соединительнотканных волокон и утолщение мембраны Бруха, а также возрастные изменения сосудов хориоидеи [141,142]. Однако, по данным A. L. Kornzweing (1965) и R. Klein и соавт. (1997), отмечается развитие макулярной дегенерации лишь у 30% лиц старше 60 лет, когда проявляются основные клинические симптомы заболевания, в частности нарушение зрительных функций. Помимо главного фактора риска ВМД, которым является возраст, существуют дополнительные факторы риска. К ним относятся атеросклероз, генетическая предрасположенность, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, гиперметропия, а также женский пол, европейская раса, табакокурение, воздействие ультрафиолетового излучения, несбалансированное питание и др. [16,22,82,87,89, 94,106,114,120 и др.]. Одну из главных ролей в этиологии ВМД отводят атеросклерозу, называя эту форму заболевания атеросклеротической [49,67,104,125,154,159]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что морфологическим изменениям в тканях предшествуют биохимические нарушения, свойственные атеро-склерозу: гиперхолестеринемия, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности [31,69]. Установлено, что повышенное употребление холестерина увеличивает риск развития ВМД в 2 раза [81]. Изменения мембраны Бруха и сосудистой оболочки, сопровождающие развитие этого заболевания, выявлены у 75% больных атеросклерозом. W.Y. Perry (2002) находил атеросклероз у 70% больных ВМД. K. Hruby (1974) приводит аналогичные данные: 78% больных с неэкссудативными формами ВМД страдают атеросклерозом. E.F. Cherney (2001) отмечает, что при атеросклерозе риск поражения макулярной области возрастает в 3 раза, а при наличии гипертонической болезни - в 7 раз. Атеросклеротические бляшки общей сонной артерии увеличивают риск развития ВМД в 2,5 раза, а бляшки в области бифуркации сонных артерий - в 4,7 раза. Установлено, что с возрастом развиваются значительные изменения микроциркуляторного русла хориоидеи и сетчатки, проявляющиеся редукцией капилляров [13,44,96], изменением мембраны Бруха в виде дегенерации эластической ткани [50,76,77]. Согласно данным исследовательской группы, изучающей глазные болезни, связанные с возрастом, и охватившей в исследовании более 4,5 млн. пациентов с ВМД в возрасте от 60 до 80 лет (AREDS), среди вышеперечисленных факторов риска наибольшее значение имеют артериальная гипертония и табакокурение. Соответственно этому, по рекомендации AREDS, профилактика развития гипертонической болезни и отказ от табакокурения могут существенно снизить риск развития ВМД. Доминирующими в патогенезе ВМД являются изменения ретинального пигментного эпителия, мембраны Бруха и хориокапиллярного слоя [95,101,102,163]. Пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) участвует в акте зрения, а именно в процессах выцветания и регенерации родопсина. Важнейшей функцией его является также фагоцитоз избыточного материала фоторецепторов, переваривание которого осуществляется лизосомальными ферментами. При старении интенсивность фагоцитоза может уменьшаться, что, по мнению ряда авторов, приводит к дегенерации сетчатки [24,102,107,127]. Интенсивность фагоцитарных процессов тесно связана с изменениями структурно-функционального состояния лизосомальных мембран, которые в свою очередь зависят от процессов свободно-радикального окисления [33,99,140]. Многими исследованиями доказано, что продукты пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) вызывают повреждение клеточных мембран сетчатки [19,25,40,65,91, 119,150], а стабильность мембран клеточных структур является одним из важнейших показателей «благополучия» клетки [3,119]. Следует особо отметить, что риск свободно-радикаль-ного повреждения сетчатки глаза особенно велик. Это объясняется тем, что сетчатка подвергается действию света, способного осуществлять фотоинициирование свободных радикалов и развитие процесса ПОЛ, вследствие чего происходят изменения содержания биоферментов [8,9,42,48,58,62,83,84,103,126 и др.]. Основным источником свободных радикалов в сетчатке являются ее фоторецепторные клетки - палочки и колбочки. В этих клетках образование и утечка свободных радикалов при фотохимических процессах происходят в богатых высоконенасыщенными жирными кислотами дисках наружных сегментов и в митохондриях в результате нарушения активности цитохромоксидазы [70]. Фотохимическое повреждение сетчатки зависит от длины волны излучения, например, порог поражения сетчатки наиболее низок для коротковолнового синего излучения [79]. В норме глаз человека имеет уникальный механизм защиты от повреждающего действия света. Это отображается оптической защитной функцией роговицы и хрусталика. Роговица отфильтровывает ультрафиолетовые лучи короче 320 нм, а хрусталик - короче 385 нм. С возрастом хрусталик желтеет, что дает ему способность отсекать часть синего света, вводя перед сетчаткой как бы дополнительный желтый фильтр [23,41,43,71]. При отсутствии хрусталика (афакии) меняется спектральный состав света, достигающего сетчатки и пигмент-ного эпителия, поэтому увеличивается риск развития ВМД вследствие фотоповреждения сетчатки [160]. В связи с этим известно, что в среднем через 5 лет после экстракции катаракты у лиц пожилого возраста ВМД развивается в 2 раза чаще, чем у пациентов с хрусталиком того же возраста, пола и наличия привычки курения [130,131,155 и др.]. Через 10 лет после той же операции риск возникновения экссудативной формы ВМД возрастает уже в 4 раза, а географической атрофии - в 3 раза [117]. Polack и соавт. (1996) показали, что экстракция катаракты с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ) на одном глазу у пациентов с двусторонней ВМД на ранних стадиях приводила через год к развитию экссудативной ВМД в 19,1% случаев, в то время как на неоперированном глазу - в 4,3%. Исходя из этих представлений, в клиническую практику был внедрен фотопротективный искусственный хрусталик, полностью отсекающий ультрафиолетовую, и, в значительной мере, коротковолновую синюю часть видимого спектра [28,29,135]. В настоящее время интенсивно изучается роль наследственных факторов в возникновении этого заболевания. Современные генетические исследования позволили по-новому оценить этиологию, патогенез и клинику ВМД [145,149,161 и др.]. Многочисленные исследования продемонстрировали семейный, наследственный характер процесса [20,95]. Так, например, J.M. Sed-dom и соавт. (1998) приводят сведения о клинических проявлениях ВМД в нескольких поколениях большой семьи. R. Klein и соавт. (1997) описали большую семью, состоящую из 21 человека, у 10 из которых диагностирована «сухая» форма ВМД с фенотипическими проявлениями - массивные друзы и «географическая» атрофия пигмент-ного эпителия. По данным некоторых зарубежных авторов, прослеживается строгое соответствие течения заболевания у монозиготных близнецов [114,128,129,145,162 и др.]. Счи-тается, что причиной ВМД является ген мутации, наследуемый по аутосомно-доминантному типу, локализованный в 1-й хромосоме в локусе 1q25-1q31 [72,89,95, 98,156]. В некоторых семьях выявляют доминантный тип наследования заболевания [97]. Известно, что первоначально ведущее значение в развитии дистрофических процессов сосудистой оболочки придавалось нарушению хориоидального кровообращения, что подтверждается экспериментальными работами S. Hаyreh (1973). Автор путем окклюзии задних цилиарных артерий у обезьян вызывал нарушение хориоидального кровообращения на уровне мелких и средних сосудов хориоидеи, что приводило к деструкции пигментного эпителия. Тем самым подтверждалось предположение о возможности развития дистрофических процессов в связи с нарушением кровообращения в сосудистой оболочке глаза. Нарушение ретинальной гемодинамики у больных с ВМД отмечали в своих работах С.Ф. Шершевская (1977), E. Friedman, T.R. Smith (1975). Нарушение механизмов микроциркуляции в хориокапиллярах, являющихся един-ственным источником кровоснабжения макулярной зоны, на фоне возрастных изменений в пигментном эпителии и мембране Б