Опыт применения Фенотропила в клинической практике

Арсеньева К.Е. С момента начала использования в 1963 г. первого представителя ноотропов - пирацетама - прошло несколько десятков лет. Все это время данный класс препаратов активно и успешно применяется в клинической практике. Однако научный прогресс не остановился, были предприняты попытки создания новых лекарственных средств, более эффективных, обладающих, помимо собственно ноотропного, дополнительными важными эффектами. В 2003 г. в России был зарегистрирован оригинальный ноотроп пирролидонового ряда (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) - Фенотропил (ЗАО «Отечественные лекарства»), представляющий собой фенильное производное рацетамового ряда, близкий по химическому строению к эндогенным медиаторам. Создан Фенотропил в Институте медико-биологических проблем в качестве средства, повышающего физическую и психическую работоспособность космонавтов на различных этапах космических полетов. Уникальность препарата состоит в широте его спектра действия и вариабельности терапевтических доз. По выраженности ноотропной активности Фенотропил, несомненно, превосходит другие циклические производные ГАМК. Проведено множество исследований (как на животных, так и клинических) по изучению фармакокинетики и фармакодинамики Фенотропила, его активности, безопасности, выявлению и оценке дополнительных эффектов. Фармакокинетику исследовали на крысах при различных способах введения препарата (внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг) [1]. Доказано, что Фенотропил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко проходит через гематоэнцефалический барьер, что может быть связано с его липофильностью и отсутствием выраженных кислотно-основных свойств. Причем значительно быстрее всасывание происходит при пероральном введении, что подтверждает и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (при пероральном введении - 0,84 ч, а при внутримышечном - 1,46 ч). Степень абсолютной биодоступности Фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100%. Фенотропил относительно медленно выводится из организма крыс (T1/2 составляет 3-5 ч, в то время как для пирацетама это значение 1,8 ч), полностью же элиминируется в течение 3 суток (но 94% препарата выводится в первые 24 ч). Фенотропил не метаболизируется в организме, выводится в неизмененном виде (в отличие от пирацетама, лишь на 40% - почками и 60% - с желчью и потом) [2]. По результатам изучения острой токсичности Фенотропила на мышах с расчетом ЛД50 препарата сделано заключение о его достаточно широком терапевтическом диапазоне и низкой токсичности. Терапевтический индекс составил 32 единицы. Кроме того, Фенотропил не обладает эмбриотоксичностью, мутагенными и канцерогенными свойствами. В экспериментах на животных снижает рост спонтанных злокачественных опухолей. Фенотропил не вызывает привыкания, зависимости и синдрома отмены [3,4]. Фенотропил превосходит другие ноотропы, и в частности пирацетам, по спектру собственно ноотропных эффектов и по активности. Помимо выраженного антиамнестического действия, Фенотропил оказывает психостимулирующее, антигипоксическое, анксиолитическое, противосудорожное, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, вазоактивное действия. Механизмы реализации эффектов Фенотропила близки к естественным, и действие этого препарата преимущественно нейрометаболитное. Также Фенотропил, как и другие пирролидоновые ноотропы, влияет на основные синаптические системы - холинергическую, адренергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую и глутаматергическую таким образом, что оказывает положительное воздействие на память и адаптацию организма к экстремальным воздействиям. Рассмотрим основные эффекты Фенотропила подробнее, на наглядных экспериментальных примерах. Антиамнестические эффекты Фенотропила изучали на крысах с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) в специальной установке. Амнезию (угасание УРПИ) вызывали максимальным электрошоком (МЭШ) [6]. Фенотропил в широком диапазоне доз (от 12,5 до 600 мг/кг) полностью восстанавливал память, нарушенную МЭШ. Кроме того, крысы, получавшие Фенотропил, превосходили контрольных животных по воспроизведению УРПИ. Антиамнестический эффект Фенотропила усиливался с повышением дозы, а также значительно превосходил пирацетам. Так, пирацетам оказывал антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, а Фенотропил - 12,5 мг/кг. Таким образом, Фенотропил оказался в 25 раз активнее пирацетама. Аналогична эффективность Фенотропила и при других типах амнезий, например, после введения скополамина. Антигипоксический эффект Фенотропила изучали в сравнительном исследовании с пирацетамом на мышах (на гипобарической и нормобарической моделях гипоксии). Защитный эффект препаратов оценивали по продолжительности жизни животных. Фенотропил достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в барокамере уже в дозе 100 мг/кг, а пирацетам - лишь в дозе 2000 мг/кг. С увеличением дозы Фенотропила до 300 мг/кг продолжительность жизни увеличивалась в 10 раз по сравнению с контролем, а после введения пирацетама в дозе 2000 мг/кг - всего в 2 раза. Противосудорожные эффекты Фенотропила и пирацетама сравнивали в экспериментах на мышах с использованием бикукуллина, коразола или МЭШ для индукции судорог. Регистрировали клонические, тонические и клонико-тонические судороги и летальность. В опыте с бикукуллином Фенотропил в дозах 100 и 300 мг/кг полностью блокировал его судорожный эффект и предупреждал гибель животных в 100% случаев. Напротив, пирацетам в дозах 300 и 600 мг/кг не блокировал судорожный эффект бикукуллина. Кроме того, в опытах показано, что Фенотропил повышает спонтанную двигательную активность за счет учащения горизонтальных и вертикальных движений, что свидетельствует о его психостимулирующем действии. Также Фенотропил ослабляет наркотическое действие этанола, то есть обладает выраженным пробуждающим действием и способностью ослаблять токсический эффект этанола. Сочетание же антигипоксического и эрготропного (активизация энергетического обмена в клетках мозга) действия Фенотропила с нейро- и психотропными эффектами позволяет отнести его к препаратам полимодального действия, что значительно расширяет область его применения и дает возможность использовать как в качестве средства медикаментозной терапии при возникновении функциональных расстройств и заболеваний, так и с целью фармакологической коррекции утомления [4,5]. Таким образом, можно говорить не просто о стрессопротекторном, а об адаптогенном эффекте Фенотропила, доказанном в исследовании на 1050 крысах-самцах линии Вистар. В данной работе проводилась сравнительная оценка влияния препаратов (диазепама, фенибута и его изомеров, гопантеновой кислоты, пиритинола, пирацетама и Фенотропила) на показатели стресс-реакции животных в трех моделях экспериментального стресса, получивших условные названия «болевого», «эмоциогенного» и «антиортостатического». По результатам работы, Фенотропил обладает выраженным адаптогенным действием, в отличие от транквилизаторов не подавляя ответ организма на стрессорное воздействие («пассивная защита»), а регулируя адекватность ответа на силу раздражителя, повышая тем самым устойчивость животных к стрессу и их адаптационные возможности. Таким образом, широкий спектр фармакологической активности и механизм действия Фенотропила послужили основой для его успешного клинического применения. Фенотропил показан для использования как у здоровых лиц, так и у людей с различными заболеваниями ЦНС: при нарушениях памяти различного генеза (старение, начальные стадии деменции, гипоксия, стресс, интоксикация, утомление, нарушения сна); у детей с синдромом гиперактивности с нарушением внимания; в остром, подостром, раннем и позднем восстановительных периодах ишемических инсультов; при дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии, в остром периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и ее последствиях, при астениях различного генеза, судорожных состояниях, головокружениях, неврозах и неврозоподобных состояниях, депрессии и алкоголизме (для купирования абстинентного синдрома, протрезвляющего действия). У здоровых людей Фенотропил применяется для повышения умственной и физической активности, а также устойчивости организма к экстремальным воздействиям. Так, в группе практически здоровых мужчин, получавших однократно перед началом привычных учебно-тренировочных занятий Фенотропил в дозе 100 мг, 200 мг или плацебо, была проведена оценка умственной (с помощью четырех компьютеризованных тестов) и физической работоспособности (посредством велоэргометрии - проба PWC-170). По результатам, в группе Фенотропила по сравнению с фоном выявлено повышение среднегрупповых значений показателей психической (например, концентрация и устойчивость внимания, кратковременная память) и физической работоспособности (как абсолютной, так и относительной) после интенсивной учебно-тренировочной нагрузки. Выраженность воздействия на динамику психологических и физиологических показателей у практически здоровых лиц была выше при приеме 100 мг Фенотропила в сутки, чем 200 мг в сутки [7]. Лицам, чья профессиональная деятельность связана с большими психическими и физическими нагрузками, рекомендуемая доза Фенотропила в качестве корректора функционального состояния также составляет 100 мг однократно. Это было доказано в исследовании среди 57 мужчин, работающих в напряженных, экстремальных условиях деятельности. Производилась комплексная оценка динамики психического состояния на фоне приема Фенотропила (50-500 мг/сут.) в течение двухнедельного курса лечения. В наибольшей степени редукции были подвержены астеноневротический, астенический и астенодепрессивный синдромы. Первые отчетливые признаки наблюдались уже на 2-й день терапии, а в экстремальных условиях деятельности - через 5-6 часов после однократного перорального приема. Фенотропил не увеличивал времени реакции и улучшал координацию движений. Кроме того, препарат имел благоприятный профиль переносимости [8]. Также в клинических работах среди авиационных специалистов доказано, что Фенотропил ускоряет развитие адаптации к гипоксии при курсовом лечении [9]. А среди спортсменов, имеющих большие физические и психо-эмоциональные нагрузки [10], сравнительное плацебо-контролируемое исследование Фенотропила и мезокарба показало, что применение Фенотропила в течение трех дней сохраняло высокий уровень работоспособности и закрепляло достигнутые результаты, значительно улучшало качество сна при сокращении его длительности и существенно повышало резервы коры надпочечников, что свидетельствует о стресс-протекторном действии препарата. Фенотропил занимает очень важное место в составе комплексного лечения черепно-мозговых травм (ЧМТ). ЧМТ - довольно распространенный вид травматической патологии, причем наиболее часто они встречается у детей и лиц молодого возраста. Несомненно, важно правильное лечение пациентов как в острый период, так и на последующих этапах. Самым частым последствием ЧМТ является хроническая посттравматическая энцефалопатия, ведущими клиническими синдромами которой являются: психоорганический, вегетативно-дистонический, эпилептический, астено-невротический, синдромы ликвородинамических нарушений и неврологического дефицита. Также нередко развиваются депрессии [11]. На фоне астено-невротического синдрома легко возникают алкогольная и наркотическая зависимости, а при нарастании выраженности депрессии больные нередко склоняются к суициду. Именно последствия ЧМТ значительно ухудшают качество жизни пациентов, снижают работоспособность и социальную активность, приводят к стойкой инвалидизации. Действие Фенотропила у пациентов с ЧМТ изучалось в ряде клинических исследований. По результатам одной из работ [12], назначение Фенотропила (в дозе 100 мг в сутки, курс - 1 месяц) больным в остром периоде сотрясения головного мозга привело к более быстрому (уже на первые сутки) и значимому регрессированию астенических и вегетативных изменений по сравнению со стандартной ноотропной тера