Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике и лечении атеросклероза

Васильева А.Д. Во всем мире около 50% в структуре общей смертности составляет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таким образом, занимающих первое место среди всех причин смерти. По данным статистического ежегодника Всемирной организации здравоохранения, ситуация в Российской Федерации оценивается как неблагоприятная: ежегодно от ССЗ умирает более 1 миллиона человек, что значительно выше по сравнению со средними показателями в странах Европы, Японии, Австралии и США. Кроме того, с 60-70-х годов XX века в развитых странах Европы общая сердечно-сосудистая смертность (ОССС) постепенно снижается благодаря целенаправленной, подготовленной и контролируемой программе профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений. Ведь основными причинами ССС являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 51% и нарушения мозгового кровообращения - 27%, развитие которых преимущественно обусловлено атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. Все эти удручающие данные свидетельствуют о необходимости совершенствования системы первичной и вторичной профилактики и лечения атеросклероза в нашей стране. Во многих исследованиях, в том числе в крупномасштабных, как Фрамингемское, было доказано, что концентрация в плазме крови общего холестерина (ОХ) и его фракций - холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), липопротеина (А) - коррелирует с уровнем смертности от ИБС. На сегодняшний день существует более совершенная модель оценки риска развития ССЗ, созданная в рамках проекта SCORE на основе популяционных проспективных исследований в 12 странах Европы (в том числе и России). В новой модели устанавливается риск развития всех заболеваний, связанных с атеросклерозом, и учитываются только смертельные случаи, что существенно повышает объективность оцениваемого риска. Для определения риска используются следующие факторы: пол, возраст, курение, сахарный диабет (СД), артериальная гипертония (АГ), выраженное ожирение, семейный анамнез ИБС и уровень ОХ. Для расчета риска развития ИБС в процентах разработаны таблицы SCORE. В соответствии с Европейскими рекомендациями III пересмотра (2003 г.) по профилактике CCЗ, приняты следующие оптимальные значения липидных параметров плазмы для популяции в целом: ОХ - менее 5,2 ммоль/л; холестерин (ХС) ЛПНП - менее 3 ммоль/л; ХС ЛПВП - более 1 ммоль/л у мужчин и более 1,2 ммоль/л у женщин; триглицериды (ТГ) - менее 1,77 ммоль/л. Таким образом, для пациентов без ИБС, имеющих не более 1 фактора риска, медикаментозную терапию следует назначать при содержании ХС ЛПНП более 4 ммоль/л, а у пациентов, имеющих 2 и более факторов риска, - 3,5 ммоль/л и выше. Однако у больных ИБС и ее эквивалентами (периферический атеросклероз, атеросклероз сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД) данные показатели отличаются: оптимальный уровень ОХ - менее 4,5 ммоль/л; ХС ЛПНП - менее 2,6 ммоль/л. А уровень ХС ЛПНП более 3 ммоль/л служит показанием для начала фармакотерапии. Национальная программа по борьбе с атеросклерозом в США рекомендует проводить первое определение уровня ОХ в возрасте 20 лет. Можно начать именно с ОХ, поскольку этот анализ проще, дешевле и не требует обязательного голодания перед взятием крови, а содержание ЛПНП тесно коррелирует с уровнем ОХ. При обнаружении повышенного содержания ОХ в первую очередь следует исключить вторичную гиперхолестеринемию (при гипотиреоидизме, нефротическом синдроме, сахарном диабете, холангитах, чрезмерном употреблении алкоголя, а также при приеме прогестеронсодержащих препаратов, анаболических гормонов). Исключив все эти состояния, можно говорить о первичной гиперхолестеринемии, являющейся результатом воздействия генетических и внешних факторов (содержание холестерина в пище, ожирение, уровень физической активности и др.) При необходимости более точной оценки риска ИБС, и тем более решении вопроса о лекарственной терапии гипохолестеринемическими препаратами, нужен анализ по определению ЛПНП. Именно определение липидов - это первый, важный и необходимый шаг, позволяющий в дальнейшем нормализовать липидный спектр крови, а значит, в той или иной мере управлять течением атеросклероза и, как следствие, снизить риск смерти от связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В европейских странах первостепенное значение приобретает эффективная первичная профилактика, и врач, не назначающий липидокорригирующей терапии, - это редкость, в то время как в России внимание врачей концентрируется скорее на медикаментозном лечении осложнений атеросклероза. Немаловажна и вторичная профилактика, позволяющая предотвратить преждевременную смерть, замедлить прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и добиться его частичного регресса, предупредить клинические осложнения болезни, уменьшить количество и сроки госпитализации [1]. Успех медицины последних лет состоит в том, что в арсенале врачей появились препараты для лечения ИБС, доказавшие свою эффективность во множестве исследований, и ряд методов воздействия на липидный спектр крови (ЛСК). Немедикаментозные методы коррекции ЛСК включают диету, оптимизацию физической активности, модификацию факторов риска (нормализация веса, отказ от курения и др.) Радикальная терапия (эстракорпоральное очищение крови от ЛПНП, хирургическое лечение - шунтирование тонкого кишечника, пересадка печени, и генная заместительная терапия) используется чаще всего при рефрактерных к лечению гиперлипидемий. Самую большую группу методов воздействия на ЛСК составляют, безусловно, медикаментозные средства. Так, антиатеросклеротическим действием обладают: - препараты группы статинов (симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин), - никотиновая кислота и ее производные, - анионообменные смолы (холестирамин, колестипол), - фибраты (гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат), - низкомолекулярные гепарины, - эстрогены, - антиоксиданты, секвестранты желчных кислот, - Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3 ПНЖК). В связи с таким многообразием препаратов были предприняты попытки их классификации. Thompson [2] создал достаточно ценную в практическом отношении, но весьма условную схему разделения лекарственных средств на триглицеридснижающие (фибраты, никотиновая кислота, рыбный жир), холестеринснижающие (анионообменные смолы, неомицин, пробукол и ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), а также выделил комбинированную лекарственную терапию и гормонозаместительную терапию у женщин в постменопаузе. В последнее время все большее внимание стали уделять препаратам Омега-3 ПНЖК, являющихся незаменимыми для человека, т.к. они не синтезируются в организме, а поступают только с пищей. Самое большое содержание Омега-3 ПНЖК - в тканевом жире морских рыб и морских животных. Уже в 70-80 гг. прошлого столетия появились первые сообщения о защитном действии Омега-3 ПНЖК от ИБС, и до 48% терапевтов и кардиологов стали назначать пациентам рыбный жир для лечения дислипидемий и ИБС [Reis G J et al., 1989]. Данные сообщения основывались на результатах обследования гренландских эскимосов, употребляющих в пищу большое количество глубоководной морской рыбы, строганины и морских продуктов (особенно мяса тюленей и китов) и имеющих малое количество случаев ИБС [Bang H. et al., 1971]. В дальнейшем эпидемиологические исследования показали, что при еженедельном употреблении рыбы (только жирной морской рыбы с высоким содержанием Омега-3 ПНЖК, в отличие от постных сортов рыбы, - Oomen С, 2000) значительно снижается как общая смертность, так и смертность от ИБС и инсульта [Kromhout D. et al., 1985; Stone N. et al., 1996; Dolecek Т., Granditis G., 1991, Zhang J. и соавт. (1999)]. Причем в работе Нu F. и соавт., 2002 было показано, что снижение смертности от ИБС у женщин - дозозависимый эффект. Наиболее высокий протективный эффект Омега-3 ПНЖК наблюдается в группах высокого риска [Marckmann P. et al., 1999]. В крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании GISSI Prevenzione Study [Marchiolli R. et al., 2003], посвященном оценке протективного действия Омега-3 ПНЖК, в группе из 11323 пациентов, получавших по 1,0 г Омега-3 ПНЖК в течение 3,5 лет, отмечено снижение общей смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта на 15%, а риска внезапной смерти - на 45%. Кроме того, по результатам работ Mozaffarian D. и соавт., 2005, частота развития хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста обратно пропорциональна уровню потребления рыбы с высоким содержанием Омега-3 ПНЖК. Рассмотрим потенциальные механизмы влияния Омега-3 ПНЖК на течение атеросклероза, а значит, на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Омега-3 ПНЖК нормализуют липидный спектр крови - происходит снижение уровня ТГ крови (натощак и постпрандиальное) на 21-79%, ОХ - на 34-65%, повышается уровень ХС ЛПВП до 18%. Также во всех клинических исследованиях наблюдалось значительное снижение уровня ЛПОНП крови [4]. Уменьшение уровня ТГ и ЛПОНП в плазме крови происходит за счет снижения под воздействием Омега-3 ПНЖК синтеза ТГ и аполипопротеина (апо) в печени, повышения интенсивности удаления из кровотока ЛПОНП как печенью, так и периферическими тканями, и увеличения экскреции желчных кислот - продуктов катаболизма ХС с кишечным содержимым [5,6]. Об изменении содержания в крови ЛПНП и их основного белка - апо В имеются противоречивые данные. В ряде исследований при приеме Омега-3 ПНЖК обнаружены проатерогенные сдвиги: снижение апо А1 и повышение концентрации апо В белка. Другой эффект Омега-3 ПНЖК связан с замедлением роста атеросклеротической бляшки, что доказано при воспроизведении холестеринового атеросклероза у свиней, кроликов, крыс и обезьян. В исследовании на собаках с холестериновым атеросклерозом сонных и бедренных артерий, которым проводилось шунтирование бедренных артерий, показано протективное влияние рыбного жира на состояние шунта. По результатам работ von Schacky C и соавт., 1999; Erkkila AT и соавт., 2004, 2006, выявлено, что диета с достаточным потреблением ПНЖК из рыбопродуктов способствует замедлению прогрессирования ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза [7]. Однако в отношении предотвращения рестеноза атеросклеротически пораженных артерий после их баллонной ангиопластики рыбный жир не показал свою эффективность. [Harris W.S., 1989; Sassen et al., 1994; "The EMPAR Study"]. Несомненно важны противовоспалительные свойства Омега-3 ПНЖК в свете современных представлений о роли воспаления в атерогенезе. На фоне диетотерапии с помощью Омега-3 ПНЖК снижается продукция провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли a) [Endres S., von Schacky С., 1996]. Таким образом, запускаются молекулярные механизмы стабилизации атеросклеротической бляшки. Омега-3 ПНЖК являются предшественниками преимущественно эйкозаноидов и других биологически активных веществ с противовоспалительными свойствами, также они подавляют образование лейкотриена В4, являющегося сильной хемотаксической и хемокинетической субстанцией нейтрофилов [Endres E. et al., Yetiv J.Z., 1982]. В многоцентровом исследовании R. Jiang и соавт. (2006) у 6080 больных оценивали уровень С-реактивного белка, интерлейкина 6 и фибриногена. Выявлено, что в группе лиц с высоким потреблением Омега-3 ПНЖК растительного происхождения уровень всех трех биомаркеров воспаления был достоверно ниже независимо от индекса массы тела и этнической принадлежности [3]. Именно по концентрации провоспалительных цитокинов, высокочувствительного С-реактивного белка, других медиаторов воспаления и косвенно по показателям агрегации тромбоцитов можно судить об активности субклинического воспаления. В ряде экспериментальных работ обнаружено антитромботическое влияние рыбного жира на показатели гемостаза и его положительное воздействие на эндотелиальную дисфункцию. При достаточном поступлении Омега-3 ПНЖК в организм происходит удлинение времени свертывания крови, уменьшение агрегационной способности тромбоцитов [Agren J. et al., 1997; Mori T. et al., 1997] за счет конкурентног