Новости в лечении артериальной гипертонии в свете последних Европейских рекомендаций

Небиеридзе Д.В. Согласно второму пересмотру Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, выпущенных в 2004 году, в настоящее время для терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов: диуретики, b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, ?-адренобло-каторы [1]. Основываясь на результатах международных многоцентровых рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. Выбор препарата при АГ определяется многими факторами, сопутствующими данному заболеванию: поражением органов-мишеней, ассоциированными клиническими состояниями, патологией почек, сахарным диабетом, другими заболеваниями. Таким образом, каждый класс препаратов имеет свою нишу применения. Кроме того, необходимо учитывать относительные и абсолютные противопоказания (табл. 1). Незави-симо от выбора препарата необходимо добиться основной задачи антигипертензивной терапии - достижения целевого уровня АД, за который принимают АД<140/90 мм рт.ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД и до более низких значений. При сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендуется снижение АД<130/80 мм рт.ст. Достижение целевого АД является основой обеспечения стратегической цели лечения АГ- максимально возможного снижения риска ССО. Таким образом, не существует идеального класса антигипертензивных препаратов. Каждый класс имеет свою нишу применения. Вместе с тем за истекший период (с 2004 года) появились результаты крупномасштабных исследований, которые позволяют по-новому взглянуть на возможности антигипертензивной терапии. Эти вопросы нашли отражение в новых Европейских рекомендациях по АГ, недавно выпущенных во время Европейского Конгресса по гипертонии в Милане [2]. В данной публикации хотелось бы остановиться на некоторых вопросах, касающихся как новых возможностей лечения АГ, так и проблемных вопросов использования различных классов препаратов. Одним из важнейших вопросов, поднятых в новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, является проблема метаболических эффектов антигипертензивных препаратов. Еще в начале 90-х годов XX века на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в долгосрочной перспективе [3]. В основу этого предположения лег мета-анализ плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности длительной терапии БАБ и диуретиками в плане предупреждения ССО [4]. Как известно, БАБ и диуретики были первыми из антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффективность не только в плане адекватного контроля АД, но и в плане снижения риска ССО. С другой стороны, указанный мета-анализ показал, что реальное снижение риска ССО было значительно ниже ожидаемого (рассчитанного на основании снижения уровня АД). Особенно это касалось ИБС. В группе лечения БАБ и диуретиками частота риска развития ИБС оказалась всего лишь на 14-16% ниже, чем в группе плацебо. Учитывая то, что ИБС является основным осложнением АГ, эффективность терапии БАБ и диуретиками была признана недостаточной. В числе основных причин этого явления рассматривались и отрицательные метаболические эффекты этих классов препаратов, которые могли нивелировать положительный эффект от снижения АД. К негативным эффектам БАБ и диуретиков относят усугубление инсулинорезистентности, ухудшение липидного профиля и снижение толерантности к глюкозе. Таким образом, если положительный эффект от снижения АД конкурирует с проатерогенным и продиабетогенным эффектом антигипертензивной терапии, то возрастает риск развития СД, а в долгосрочной перспективе - и ССО. Дальнейшие исследования показали, что другие классы препаратов: антагонисты кальция, иАПФ, AРА - являются как минимум метаболически нейтральными. Недавно завершенные крупномасштабные международные многоцентровые исследования убедительно подтвердили правомочность метаболической теории. Частота развития СД 2 типа на фоне применения антагониста кальция верапамила SR в исследовании INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) [5], иАПФ лизиноприла в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [6] и АРА лозартана в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) [7], была достоверно ниже, чем в группе получавших БАБ и диуретики. Вместе с тем следует отметить, что указанные исследования не были предназначены для оценки риска развития СД 2 типа при применении различных классов препаратов. В связи с этим заслуживает внимания специально спланированное исследование ALPINE, основной целью которого явилось изучение риска развития СД 2 типа у пациентов с АГ на фоне двух стратегий лечения [8]. В рандомизированном двойном-слепом контролируемом исследовании с участием 392 пациентов с АГ (средний возраст 55 лет) в течение 1 года оценивался риск развития СД на фоне лечения, основанного на кандесартане (с последующим добавлением фелодипина замедленного высвобождения - 2,5-5,0 мг) и терапии, основанной на 25 мг гидрохлортиазида (с добавлением 50-100 мг атенолола) для достижения целевых уровней АД. При одинаковой частоте достижения целевых цифр АД в обеих группах риск развития СД 2 типа был достоверно выше в группе пациентов, лечившихся БАБ и диуретиком - 4% по сравнению с 0,5% в группе пациентов, лечившихся на основе кандесартана (Атаканд), р<0,03 (рис. 1). Таким образом, лечение АГ, основанное на кандесартане, обеспечивает не только адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически благоприятным. Особенностью кандесартана является то, что он обеспечивает пролонгированный эффект длительностью 24-48 часов. В опубликованном в 2007 году мета-анализе 22 исследований, который включал более чем 160000 пациентов, было установлено, что применение БАБ и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем плацебо. В этом же мета-анализе было выявлено, что наименьший риск развития СД имеют иАПФ и АРА [9]. Тема отрицательных метаболических эффектов некоторых БАБ (в основном атенолола) и диуретиков в настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения их применения в клинической практике. Например, ряд авторов предлагают изъять БАБ вообще из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики [10]. Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 году. В этих рекомендациях предлагается использовать БАБ для лечения АГ в качестве средств четвертой линии [11]. Как же быть практическому врачу в сложившейся ситуации? Появляющаяся в последнее время критика БАБ отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практического врача, который всегда должен задавать себе вопрос, о каких БАБ идет речь. Действительно ряд БАБ, особенно неселективных, обладает отрицательными метаболическими эффектами и в ряде клинических ситуаций не могут быть использованы (метаболические нарушения, ХОБЛ, периферический атеросклероз). Вместе с тем современные суперселективные БАБ не обладают указанными отрицательными эффектами и могут широко использоваться в клинической практике, в том числе и при неосложненной АГ. Таким образом, относительно применения БАБ в клинической практике необходимо занять взвешенную позицию. Именно такой позиции придерживаются эксперты новых Европейских рекомендаций по лечению АГ 2007 года [2]. В этом документе сказано, что отрицательные метаболические эффекты в меньшей степени распространяются на современные БАБ. К числу таких БАБ относят, как известно, метопролол, небиволол, бисопролол, карведилол. Таким образом, появление суперселективных b-блокаторов значительно расширило границы их применения, и практическому врачу необходимо смелее назначать их в различных клинических ситуациях, в том числе при метаболическом синдроме и СД. Такой же взвешенный подход необходим при назначении в клинической практике диуретиков. Назначение диуретиков, безусловно, требует учета их отрицательных метаболических эффектов, особенно характерных для высоких доз [12]. Однако в ряде ситуаций необходимо руководствоваться клинической целесообразностью. Диуретики были и остаются незаменимыми средствами лечения АГ, осложненной ХСН. При АГ и сопутствующей почечной недостаточности показано назначение петлевых диуретиков. В этих ситуациях диуретики могут назначаться в высоких дозах, поскольку клиническая целесообразность перевешивает риск усугубления метаболических нарушений. Однако при неосложненной АГ, особенно при наличии сопутствующих метаболических нарушений, лучше избегать назначения высоких доз тиазидных диуретиков из-за увеличения риска развития СД, как это было показано в крупномасштабных исследованиях. То же самое относится и к пациентам с АГ и СД, поскольку применение высоких доз диуретиков может повысить риск развития сосудистых осложнений. В этих ситуациях лучше использовать метаболически нейтральный индапамид. Кроме того, тиазидные диуретики в невысоких дозах не вызывают отрицательных метаболических эффектов, зато усиливают эффект практически всех классов антигипертензивных препаратов [3]. Одна из важнейших новостей в лечении АГ связана с АРА, которые за последние годы сделали огромный скачок вперед в плане приобретения новых ниш для лечения АГ в различных клинических ситуациях. Если раньше этот класс препаратов пребывал в тени иАПФ (их назначение при АГ ограничивалось в основном ситуациями, связанными с побочными эффектами приема иАПФ), то в настоящее время ниша их применения, как следует из таблицы 1, достаточно обширная. Чтобы лучше понять возможности АРА, необходимо вспомнить их механизм действия. Он, как известно, заключается в блокировании АТ1-рецепторов ангиотензина II, через которые осуществляются основные негативные эффекты этого гормона. При этом, в отличие от иАПФ, образование АII не нарушается. К числу негативных эффектов АII относятся вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными. С другой стороны, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов 2 типа (АТ2) вызывает эффекты, противоположные вышеперечисленным, а именно: вазодилатацию, увеличение продукции оксида азота, стимуляцию антипролиферативных процессов. Таким образом, AРА обладают двойным положительным механизмом действия, в котором заложен мощный антиатеротромбогенный потенциал. С АРА связаны новые возможности в лечении такой проблемной группы пациентов, как АГ с сопутствующей ХСН. Как известно, в настоящее время при лечении АГ с ХСН успешно применяется арсенал препаратов, которые позволяют эффективно устранять симптомы сердечной недостаточности и продлевать жизнь таких больных. К таким классам препаратов, как известно, относятся иАПФ, БАБ, диуретики и сердечные гликозиды. В течение длительного времени у иАПФ, считающихся золотым стандартом лечения ХСН, отсутствовала альтернатива в плане блокады ренин-ангиотензиновой системы, которая совершенно необходима при ХСН. Вместе с тем существует ряд ситуаций, когда пациенты не переносят иАПФ. Кроме того, у женщин по не установленным пока причинам эффективность иАПФ значительно ниже, чем у мужчин. В этих ситуациях врачу необходима альтернатива иАПФ. И эта альтернатива появилась благодаря проекту CHARM, в который вошли три исследования (рис. 2). В плацебо-контролируемом исследовании CHARM-ALTERNATIVE, в которое были включены более 2000 пациентов с ХСН, изучалась эффективность кандесартана у пациентов, которые не принимали иАПФ из-за их непереносимости [13]. Результаты данно