Новые возможности нейропротекции в комплексном лечении глаукомы препаратами растительного происхождения (по данным литературы)

Астахов Ю.С., Скоробогатов Ю.В. New possibilities of neuroprotection in complex treatment of glaucoma with phytogenous drugs (literary review) Yu.S. Astahov, Yu.V. Skorobogatov State Medical University named after Pavlov I.P. Diagnostic Eye Center № 7 for children and grown-ups, St.-Petersburg Authors present review devoted to complex treatment of glaucoma optic neuropathy including oligomerous proanthocyanidins (OPCS). OPCs have antioxidant, neutrophic and antiexcitotoxic influence and may be used as additional agent in neuroprotective therapy. Ability of OPCs to induce endothelial growth factor makes their usage in patients with neovascular glaucoma and subretinal neovascular membranes doubtful. Глаукома является одной из основных причин слепоты и инвалидности по зрению, несмотря на очевидные успехи в диагностике и лечении этого заболевания. Около 105 миллионов человек на планете болеют глаукомой, и до 2030 года, по прогнозу, это количество может удвоиться. Около 9,1 миллиона человек в мире ослепли от глаукомы [Курышева Н.И., 2004]. В России, по официальным данным, насчитывается около 800 000 больных глаукомой [Егоров Е.А., 2000], а в Санкт-Петербурге свыше 52 000. Профилактика слепоты от глаукомы, по многочисленным данным литературы, заключается в ее ранней диагностике, своевременно начатом лечении и динамическом наблюдении. Основной метод лечения глаукомной оптической нейропатии - гипотензивная терапия. Адекватное снижение ВГД обеспечивает и нейропротекторный эффект. Однако нормализация давления зачастую оказывается малоэффективной без соответствующей нейропротекции [Аста-хов Ю.С., 2006]. По мнению Марченко Л.Н. (2003 г.), нейропротекция опосредуется в основном антиоксидантным, антиэксайтотоксичным, блокирующим ионы кальция и нейротрофическим влиянием. Повреждение зрительного нерва при оптикопатиях связано с воздействием возбужденных ишемией клеток глии на жизнеспособные нейрональные структуры, то есть в первую очередь страдают аксоны и глиальные клетки, а затем уже и ганглиозные клетки. При комплексном лечении глаукомы применяют нейропротекторы непрямого (или опосредованного) действия, повышающие перфузионное давление главным образом за счет снижения ВГД, прямого (или непосредственного) действия на нервные клетки и препараты комбинированного действия. Такие лекарства широко известны. Это блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, флунаризин, бетаксолол); антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин); антиоксиданты (каталаза, супероксиддисмутаза, витамины С и Е, экстракты Ginkgo biloba); нейтротрофины, способствующие увеличению уровня нейроэндогенного фактора, вырабатываемого головным мозгом - BDNF (бримонидин, цилиарный нейротрофин и др.) и цитомедины (ретиналамин и др.). Множество исследователей сходятся в том, что в механизме гибели ганглиозных клеток (апоптоза) принимают участие как механические, так и сосудистые факторы. Меха-нические факторы связываются в первую очередь с повышением внутриглазного давления, что приводит к бло-каде аксоплазматического тока и прекращению по-ступ-ления нейротрофических веществ. Сосудистые факторы приводят к снижению перфузионного давления, недостаточности ауторегуляции и вазоспазму. В результате всего возникает ишемия области головки зрительного нерва, что приводит к уменьшению количества АТФ, увеличению уровня глутамата, активации NMDA-ре-цепторов, увеличению поступления ионов кальция в клетки, фрагментации ДНК и, как следствие, к апоптозу клетки. Апоптоз клетки был открыт J. Kerr и соавт. в 1972 году. Слово апоптоз (от греч. «apoptosis», где «apos» - отделение, «ptosis» - падение) в переводе с греческого означает «отделение лепестков от цветка», а в биологическом смысле - это распад клетки на отдельные составляющие. Говоря об апоптозе, цитологи выделяют в первую очередь чрезмерные (необратимые или малообратимые) по-вреж-дения хромосом (многочисленные разрывы ДНК, нару-шения ее конформации, сшивки между цепями, не-правильная сегрегация хромосом и т.д.). Кроме того, возможно, пусковым механизмом апоптоза являются серьезные повреждения внутриклеточных мембран (и особенно митохондрий) в результате перекисного окисления липидов [Муш-кам-баров Н.Н., Кузнецов С.Л., 2003]. Олигомерные проантоцианидины (OPCs) - одни из наиболее распространенных полифенольных веществ растений. Они обладают высокой антиоксидантной активностью, и с недавних пор стали объектом научных исследований, в которых были продемонстрированы антиканцерогенные, антивоспалительные, антимикробные, сосудорасширяющие и коллаген-стабилизирующие свойства проантоцианидинов, что делает эти вещества потенциально полезными для использования в терапевтических целях для лечения большого количества заболеваний. Синонимом для олигомерных проантоцианидинов явля-ются такие названия, как процианидины, процианодольные олигомеры (PCOs), лейкоантоцианы, конденсированные танины и пикногенолы, хотя последний термин использовался недолго. Проантоцианидины являются неотъемлемой частью че-ло-веческой диеты. Показано, что высокая концентрация проантоцианидинов содержится в яблоках, грушах и винограде, ягодах, а также в шоколаде, вине, и чае. Используемые в пи-ще-вых добавках OPCs главным образом получают из косточек винограда или сосновой коры. Проантоцианидины - высокомолекулярные олигомеры или полимеры, состоящие из флаванов-3-оl (flavan-3-ol) мономеров, степень полимеризации колеблется между 4 и 11. Предполагается, что восстановительная способность OPCs в большей степени пропорциональна их весовой концентрации, чем степени полимеризации [2,3]. Проантоцианидины, полученные из растительного сырья, представляют собой смесь из димеров, тримеров, тетрамеров, олигомеров и полимеров. Полимерная природа проантоцианидинов уникальна среди полифенолов; они сязывают и приводят к выпадению в осадок протеины и ингибируют ферменты, участвующие в деградации сосудистых тканей. Способности OPCs связываться с протеинами приписывают ощущение терпкости и «сморщивания», когда чай или красное вино взаимодействует со слюной и тканями щеки [4]. Известно, что антоцианы из различных ягод улучшают состояние соединительных тканей, обладают колла-ген-ста-би-лизирующим эффектом, уменьшают ломкость ка-пил-ляров, обладают сильными антиоксидантными эффек-тами, что позволяет их использовать для профилактики и ослабления симптомов развития различных сердечно-сосудистых заболеваний, других заболеваний сосудов и др. Другой, пожалуй, наиболее известной областью использования антоцианов является профилактика и лечение различных нарушений зрения. Это стало возможным, главным образом, из-за более высокого сродства к тканям глаза, что позволяет антоцианам более эффективно воздействовать на эти ткани. Наиболее известным источником содержания антоцианов является экстракт черники. Другие источники антоцианов менее известны, хотя они также как и экстракт черники способны оказывать положительное воздействие на глаза, обладая рядом дополнительных эффектов, обусловленных источником происхождения, процентным соотношением и содержанием различных антоцианов. На рисунке 1 мы приводим строение молекул основных олигомерных проантоцианидинов (OPCs). Схожесть строения молекул OPCs и рутина (рис. 2) определяет и схожесть действия препаратов. Рутин обладает выраженным ангиопротекторным действием и является корректором микроциркуляции [5]. Рутин (кверцетин-3-рутинозид) - органическое соединение из группы флавоноидов, обладающее витаминной активностью. Рутин укрепляет стенки капилляров, регулируя их проницаемость; усиливает действие аскорбиновой кислоты. Молекула рутина образована флавоном кверцетином и дисахаридом рутинозой. Содержится в листьях руты ду-ши-стой и чайного куста, в гречихе и других растениях. Обладает витаминной активностью; регулирует проницаемость капилляров. Применяется как медицинский препарат (часто совместно с аскорбиновой кислотой). Наибольшее число публикаций об OPCs посвящено веществам, полученным из черники, черной смородины и косточек винограда, основным действующим компонентом которых являются антоцианины (антоцианозиды), представляющие гликозилированные (содержащие остаток сахара) антоцианидины. Как правило, используются экстракты стандартизированные именно по антоцианинам. Есте-ствен-но, что такие экстракты должны различаться и по другим веществам, входящим в их состав, однако на такие различия, как правило, не обращают внимание, в том числе и из-за способа получения экстрактов, когда большое количество других веществ разрушается. Извест-но, что антоцианозиды способны накапливаться практически во всех тканях глаза, причем в больших количествах, чем в плазме крови, в других тканях антоцианозиды не были обнаружены [7] (опыты проводили на кроликах и крысах, в исследовании использовались антоцианозиды черной смородины, для черники таких данных нет). Антоцианидины это полифенолы, относящиеся к группе флавоноидов, базовые структуры которых приведены на рисунке 3. При этом в антоцианидинах могут варьировать различные сахарные остатки, а также ароматическое кольцо, помеченное, как «В» на рисунке 4, может содержать одну или несколько ОН групп в различных положениях. Листья и плоды черники оказывает вяжущее и бактерицидное действие [5]. Настои и кисели из сухих плодов черники оказывают выраженное закрепляющее действие, экстракты из плодов черники применяются при острых и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта: гастриты, энтероколиты, сопровождающиеся диареей [5]. Плоды черники рекомендуют для лечения и профилактики различных нарушений зрения, таких как: миопия средней и высокой степени, приобретенная гемералопия, диабетическая ретинопатия, нарушение механизмов адаптации к темноте как при ночном, так и при сумеречном зрении, мышечная астенопия, центральная атеросклеротическая хориоретинальная дегенерация сетчатки типа Кунт-Юниуса, тапеторетинальная абиотрофия сетчатки (пигментная дегенерация сетчатки) [5]. Черника используется для улучшения целого ряда нарушений зрения, включая такие заболевания как катаракта, глаукома и диабетическая ретинопатия. Считается, что основным активным компонентом черники при ее воздействии на зрительные функции являются флавоноиды антоцианы (антоцианозиды), сильные антиоксиданты, обладающие особенным сродством к тканям глаз и сосудов [8]. Антоцианы обычно используются в виде 25% стандартизованного экстракта черники. Существует несколько десятков различных клинических исследований, посвященных влиянию черники на зрительные функции, однако, не все из них показали эффективность черники по сравнению с контролем [8-10]. В работе Canter P.H. и Еrnst E. [10] был проведен анализ более 30 плацебо-контролируемых исследований, проведенных до 2002 года, посвященных влиянию черники на ночное зрение. Отбор исследований проводился при помощи поиска в следующих базах данных: MEDLINE, EMBASE, AMED, CINAHL, PsycINFO и CCTR (Cochrane); ключевыми словами для поиска были: bilberry, Vaccinium myriillus, Myrttli folium, anthocyanosides и vision. При этом авторы указывают на трудность получения информации из-за отсутствия электронных версий (давности проведения исследований), отсутствия англоязычных версий. Кроме того, из рассмотрения исключались результаты, интерпретация которых проводилась отлично от принятых в настоящее время стандартов. Авторы этого исследования утверждают, что не было обнаружено ни одного исследования, в котором показано положительное воздействие черники на ночное зрение (и другие заболевания), и которое соответствует современным стандартам проведения клинических исследований (примечание - рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, перекрестное, длительное с контролем получаемых препаратов и продуктов до и после исследования, наблюдение после исследования и т.д.). Авторы, однако, не ставят под сомнение полезность использования антоцианозидов черники для улучшения зрения, они указывают на отсутствие грамотно проведенных клинических исследований. Авторами обзора не ставятся под сомнение данные многочисленных работ, проведенных на животн