Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца

Шилов А.М. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - несоответствие объема коронарного кровотока величине потребления миокардом кислорода (ПМО2) (рис. 1). Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень ПМО2, доставка которого обеспечивается коронарным кровотоком (Qкор). Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и разницей давления в восходящем отделе аорты (устья коронарных артерий) и полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокардиальному давлению (напряжению): Р1- Р2 Qкор = (мл), где Rкор Р1 - давление в восходящем отделе аорты, Р2 - давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение), Rкор - сопротивление коронарных сосудов. Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности - от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки - происходит за счет коронарного резерва. Коронарный резерв - способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2 за счет дилатации коронарных сосудов (рис. 2). Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А,Б), и кривой величины коронарного кровотока при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). В обычных условиях при интактных коронарных артериях сердце находится в ситуации «суперперфузии», т.е. доставка О2 несколько превышает уровень ПМО2. [4,11]. Коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов, физиологических параметров крови, массы миокарда. У человека в покое коронарный кровоток в сердечной мышце составляет величину 80-100 мл/100 г/мин. и при этом поглощается О2 около 10 мл/100 г/мин. При поражении коронарных артерий атеросклерозом или в результате воспалительных изменений сосудистой стенки способность последних к максимальной дилатации (расширению) значительно снижена, что влечет за собой снижение коронарного резерва. И наоборот, при увеличении массы миокарда (гипертрофия левого желудочка - АГ, гипертрофическая кардиомиопатия) или снижении уровня гемоглобина, носителя О2, для адекватного обеспечения ПМО2 необходимо увеличение коронарного кровотока в области ауторегуляции (перемещение кривой ауторегуляции вверх), что ведет к уменьшению коронарного резерва (II), особенно при атеросклеротическом поражении коронарных сосудов (Б - снижение прямой, характеризующей дилатационную способность коронарных артерий). Острый коронарный синдром (ОКС) - остро возникшее несоответствие между доставкой О2, определяемое величиной коронарного кровотока, и уровнем ПМО2. Это несоответствие может быть следствием различных причин: 1 - резкое падение коронарного кровотока в результате тромбообразования, спазма (полной или частичной окклюзии) коронарных артерий на фоне нормальной величины ПМО2; 2 - экстермальное повышение ПМО2, превышающее величину коронарного резерва; 3 - ограниченность коронарного резерва при физиологическом повышении уровня ПМО2; 4 - разнонаправленность изменений величины коронарного кровотока (уменьшение) и уровня ПМО2 (увеличение). Исследования на животных продемонстрировали, что ишемизированный или гипертрофированный миокард более чувствителен, чем миокард здорового сердца, даже к незначительному снижению уровня гемоглобина. Одновременно снижение уровня гемоглобина сопровождается уменьшением оксигенации крови в легком, что также способствует уменьшению доставки кислорода к миокарду. Клинические наблюдения указывают, что при ограниченном коронарном резерве может формироваться ишемическая, хроническая дисфункция миокарда (систоло-диастолическая) даже на фоне нормального объема коронарного кровотока в покое [9,11]. Совсем недавно в число общепринятых клинических форм ИБС входили: 1 - стенокардия покоя и напряжения, 2 - нестабильная стенокардия, 3 - острый коронарный синдром (прединфарктное состояние), 4 - инфаркт миокарда - которые с позиций сегодняшнего понимания патологических процессов при ишемической атаке не могут объяснить ряд состояний, с которыми сталкиваются в клинической практике терапевты, кардиологи и в особенности кардиохирурги. В настоящее время на основании данных, полученных при патофизиологических исследованиях в эксперименте и клинических наблюдениях с позиций клеточных - субклеточных и молекулярных механизмов функционирования кардиомиоцитов, сформулировано современное понимание «новых ишемических синдромов» - «оглушенный миокард» («Myocardil Stunning»), «гибернирующий - уснувший миокард» («Myocardil Hybernatin»), «прекондиционирование» («Preconditioning»), «прекондиционирование - второе окно защиты» («Second Window Of Protection - SWOP»). [1, 3, 8, 12]. Впервые термин «новые ишемические синдромы», объединяющий вышеописанные состояния миокарда после различных эпизодов ишемии, отображающих адаптивно-дезадаптивные изменения метаболизма и сократительного состояния кардиомиоцитов, предложил южноафриканский кардиолог L.H. Opie в 1996 году на рабочей встрече Международного Кардиологического Общества в Кейптауне под эгидой Совета по молекулярной и клеточной кардиологии. L.H. Opie подчеркивает, что у больных ИБС клиническая картина заболевания характеризуется 9-10 клиническими проявлениями, которые обусловлены гетерогенностью причин и разнообразием адаптационных механизмов. Учитывая многообразие проявления ишемического синдрома, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, как первого этапа защиты миокарда при остановке кровообращения в коронарном регионе, можно предположить невозможность существования даже двух одинаковых больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы. Даже у одного и того же больного могут сочетаться и формироваться различные адаптивные механизмы «ишемических синдромов» [12]. В 1996 году P.W. Hochachka с коллегами высказали предположение, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которую можно разделить на два этапа в зависимости от длительности ишемической «атаки»: кратковременную защитную реакцию и фазу «выживания». С точки зрения современного понимания патофизиологических процессов, это, возможно, выглядит следующим образом. При переходе на анаэробный гликолиз, на этапе кратковременного периода адаптации, происходит истощение запасов макроэргических фосфатов (АТФ, КрФ) в миокарде, что сопровождается в первую очередь нарушением диастолической фазы расслабления кардиомиоцита и, как следствие, снижением сократительной функции миокарда в области ишемии [5,7,9,11]. В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Этого количества АТФ, образующегося в результате аэробного гликолиза, недостаточно для обеспечения работы ионных кальциевых, натриевых и калиевых каналов сарколеммы, и в частности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР). Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК), распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Однако СЖК по сравнению с глюкозой - менее эффективный источник АТФ - «топливо» для сердца-насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется О2 на 10% больше [2,5,7,11]. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии (резкое падение доставки кислорода) в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Недоокисленные активные формы ЖК блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки. Кроме того, повышенная концентрация метаболитов ЖК в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что еще больше ведет к дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества протонов (Na+, Н+), т.е. происходит ее «закисление». Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са++), вследствие чего происходит перегрузка миоцитов Са++. Избыточное количество Са++, снижение функциональной способности кальциевого насоса СПР (дефицит энергии) приводят к нарушению диастолического расслабления кардиомиоцита и развитию контрактуры миокарда. Таким образом, переход на анаэробный окислительный процесс сопровождается активированием ЖК (длинноцепочечный цетилкарнитин и ацилКоА), которые способствуют разобщению окислительного фосфорилирования, накоплению избыточного количества Са++ в цитозоле, снижению сократительной способности миокарда и развитию контрактуры с «адиастолией» (рис. 3). Фаза выживания - это этап самосохранения миокарда в условиях длительной ишемии. К наиболее значимым приспособительным реакциям миокарда в ответ на ишемию относятся так называемые «новые ишемические синдромы»: гибернация, оглушенность, прекондиционирование, прекондиционирование - второе окно защиты. Термин «оглушенность» миокарда впервые ввели G.R. Heidricx с соавт. в 1975 году; понятие «гибернация» в 1985 году описал S.H. Rahimatoola; «прекондиционирование» C.E. Murry c cотрудниками предложили в 1986 году, а «прекондиционирование - второе окно» - одновременно M.S. Marber c cотрудниками и T. Kuzuya с соавт. в 1993 году [1,3,12]. Оглушенность (Stunning) миокарда - постишемическая дисфункция миокарда в виде нарушения процессов расслабления-сокращения, клинически выражающихся угнетением насосной деятельности сердца и сохраняющихся после восстановления коронарного кровотока в течение нескольких минут или дней. В эксперименте на животных короткий промежуток времени ишемической атаки (остановка кровотока) от 5 до 15 минут не приводит к развитию некроза миокарда, однако ишемия, длящаяся не менее 5 минут (типичный ангинозный приступ), ведет к снижению сократительной функции на протяжении последующих 3 часов, а ишемический приступ в течение 15 минут (без некроза сердечной мышцы) удлиняет период восстановления сократительной функции до 6 часов и более. При окклюзии коронарной артерии до 1 часа восстановление насосной функции сердца происходит в течение 3-4 недель - «хроническая оглушенность» (рис. 4) [5,9]. Типичным клиническим проявлением оглушенности миокарда является ощущение «тяжелого, каменного сердца», в основе которого лежит нарушение диастолы левого желудочка - «неэффективная диастола». В настоящее время в формировании этого феномена главенствуют две теории патофизиологических процессов: А - образование избыточного количества свободных кислородных радикалов после восстановления коронарного кровотока (реперфузия) с активацией перекисного окисления липидов; Б - неуправляемое вхождение Са++ и его избыточное накопление в кардиомиоците в результате повреждения сарколеммы перекисным окислением липидов после реперфузии. Механизм развития «оглушения» миокарда до конца не изучен: ведущими в патогенезе «Stunning» являются по крайней мере три фактора: образование избыточного количества АФК, постперфузионная кальцевая перегрузка кардиомиоцитов, снижение чувствительности миофибрилл к кальцию. В свою очередь кальциевая перегрузка миоплазмы может активировать кальпины - ферменты, вызывающие протеолиз миофибрилл. Необходимость ресинтеза новых миофилламентов является одним из факторов, определяющих длительнсть восстановления сократительной функции кардиомиоцитов. Таким образом, нарушения сократительной функции кардиомиоцитов при оглушенном миокарде являются следствием накопления избыточного количества цитозольного Са. После восстановления кровотока происходит н