Недостаточность кровообращения, сахарный диабет и b–адреноблокаторы

Александров А.А. В большинстве индустриально развитых стран отмечается уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и значительное повышение эффективности антигипертензионной терапии [1-3]. Уменьшение смертности при ИБС связано с уменьшением заболеваемости и снижением частоты фатальных исходов. Устранение или снижение влияния факторов риска (в частности, артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии и курения) способствовало снижению заболеваемости ИБС и более доброкачественному течению заболевания при его возникновении [2]. Значительно улучшился прогноз при ИБС, особенно после внедрения в середине 80-х годов ХХ века тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда [4]. Вполне допустимо, что большее число больных выживает после первичного повреждения миокарда, вызванного, к примеру, инфарктом миокарда, только для того чтобы дождаться развития сердечной недостаточности в более позднем периоде, когда сердце уже больше не сможет компенсировать сниженный сердечный выброс. Соответственно разработанной нидерландскими кардиологами симуляционной модели, ожидается постепенный переход от острых к хроническим формам сердечно-сосудистых заболеваний [5]. К 2010 году в Нидерландах ожидается значительное увеличение скорректированной по возрасту сердечной недостаточности, обусловленной ИБС (ИБС, связанной с сердечной недостаточностью) [6]. Предсказанная более низкая распространенность сердечной недостаточности в более молодом возрасте уравновешивается более высокими показателями, ожидаемыми в старших возрастных группах. Это увеличение распространенности будет отчетливо усиливаться по мере старения населения, при этом будет отмечаться рост количества больных с атипичными формами течения сердечной недостаточности и больных, нуждающихся в частых повторных госпитализациях. В абсолютных цифрах предсказывается увеличение распространенности сердечной недостаточности на 70%. Если провести коррекцию на увеличение среднего возраста населения, то чистый рост распространенности сердечной недостаточности составит приблизительно 20%. Следует отметить, что на основании симуляционной модели можно получить лишь грубую оценку будущих тенденций в распространенности сердечной недостаточности. Но все же имеются данные из надежных источников, которые свидетельствуют в поддержку этой модели, разработанной Bonneux с соат. [6]. По данным Фрамингемского исследования, за последние 40 лет отмечено увеличение среднего возраста больных, у которых развивается сердечная недостаточность [7]. Наблюдаемое в некоторых европейских странах увеличение случаев госпитализации, обусловленных сердечной недостаточностью, также в большей степени касается лиц старше 70 лет [8-10]. Наконец, выдвинуто предположение, что эффективная антигипертензионная терапия всего лишь замедляет (отодвигает) развитие сердечной недостаточности, а не предотвращает ее [11]. Повышение эффективности терапии сердечной недостаточности является логичным объяснением уменьшения частоты внутрибольничной летальности [8,9] и увеличения доли больных с высоким риском повторных госпитализаций. Тем не менее, в целом не имеется доказательств того, что за период с 1950 по 1990 год прогноз у больных с сердечной недостаточностью улучшился [7]. Хотя в ближайшем будущем с большей вероятностью можно ожидать появления эффекта препаратов, которые стали относительно недавно применяться для лечения сердечной недостаточности и, по данным многих исследователей, способны улучшить выживаемость этих больных. Прежде всего это касается препаратов группы ингибиторов АПФ. Любое улучшение прогноза при легких формах сердечной недостаточности неизбежно приведет к увеличению связанной с возрастом заболеваемости хроническими заболеваниями среди лиц пожилого возраста. Таким образом, значение заболеваний сердечно-сосудистой системы, и в частности сердечной недостаточности, для системы здравоохранения будет возрастать, несмотря на уменьшение смертности отдельных больных. Это будет происходить вследствие того, что связанная с возрастом заболеваемость снижается быстрее (отдаляется начало хронических заболеваний), чем связанная с возрастом смертность (ожидаемая продолжительность жизни не изменяется) [12]. Фрамингемское исследование было первым эпидемиологическим исследованием, доказавшим нарастание риска застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом. По сравнению с мужчинами и женщинами, не страдающими сахарным диабетом, у молодых мужчин с сахарным диабетом недостаточность кровообращения обнаруживалась в 4 раза чаще, а у женщин с сахарным диабетом - в 8 раз чаще [13]. Дополнительные сведения о сочетании сахарного диабета и недостаточности кровообращения можно получить из анализа больших клинических исследований, посвященных применению ингибиторов АПФ у больных с застойной сердечной недостаточностью. Пропорция больных сахарным диабетом среди лиц с застойной сердечной недостаточностью в 1987 году в исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) cоставляла 23% [14], в 1991 году в исследовании SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) - 25% [15], а в исследовании V-HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trail II) - 20% [16]. В 1998 году в исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) [17] больные сахарным диабетом также составляли 20% от всех обследованных больных. Так как эти исследования проводились на специально отобранной популяции, их данные необходимо интерпретировать с определенной осторожностью. В исследовании NETWORK, специально спланированном для оценки популяции больных с застойной недостаточностью кровообращения, больные сахарным диабетом составили 10% [18]. В1998 году в исследовании RESOLVD (Randomized Evaluation of Srategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trail) количество больных сахарным диабетом, диагностированного по современным критериям, составило среди больных недостаточностью кровообращения 35% [19]. В этом исследовании, как и ранее в исследовании SOLVD, было показано, что диабет является независимым предиктором инвалидизации и смертности как при клинически явной, так и при бессимптомной застойной сердечной недостаточности [19,20]. В популяционных исследованиях пожилых больных было обнаружено, что сахарный диабет является независимым фактором риска развития недостаточности кровообращения и что этот риск возрастает при увеличении тяжести заболевания. Многофакторный анализ показал, что увеличение в крови концентрации HbA1c увеличивает риск развития застойной сердечной недостаточности на 15% [21]. Большая подверженность диабетических больных развитию недостаточности кровообращения, как считают, связана с более частым развитием у них ишемической болезни сердца и обусловленной ею диастолической дисфунцией [22], с выраженным снижением при сахарном диабете резерва коронарного кровотока вследствие развития диабетической микроангиопатии [23], со специфическим диабетически обусловленным поражение мышцы миокарда [24] и его структурным ремоделированием, а также с развитием диабетической автономной кардиальной дисфункции [25]. Существенный, независимый от степени имеющихся сосудистых поражений вклад в злокачественное развитие застойной сердечной недостаточности вносят характерные для сахарного диабета сопутствующие гормонально-метаболические нарушения. Повышенная активность симпатической нервной системы, отмечаемая при сахарном диабете, резко возрастает при присоединении застойной сердечной недостаточности, усугубляя течение обоих заболеваний и ускоряя развитие тяжелых фатальных осложнений [26-29]. Благоприятный эффект применения b-блокаторов при застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом нашел свое отражение в опубликованных в январе 2007 года совместных рекомендациях Европейского Общества кардиологов и Европейской Ассоциации по Лечению Сахарного Диабета (табл. 1) [30]. В настоящее время нет специально спланированных исследований, посвященных изучению применения b-блокаторов при застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом. Анализ подгрупп больных сахарным диабетом, входящих в большие многоцентровые исследования недостаточности кровообращения, показывает, что b-блокаторы снижают смертность и облегчают симптоматику умеренной и тяжелой недостаточности кровообращения в той же степени, что и у больных без диабета. На основании результатов cледующих многоцентровых клинических исследований, включающих больных сахарным диабетом, следующие b-блокаторы рекомендованы как первоочередное лечение больных сахарным диабетом с недостаточностью кровообращения: метопролол (исследование MERIT-HF, 2000 год), бисопролол (исследование CIBIS II, 1999 год), карведилол (исследования COPERNICUS, 2001 год и COMET, 2003 год) [31-35]. Свойства предлагаемых b-адреноблокаторов представлены в таблице 2. Применение метопролола (b1-селективного блокатора адренорецепторов без внутренней симпатической активности и вазодилатирующих свойств, липорастворимого) в исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trail in Congestive Heart Failure, или «Рандомизированное исследование по применению метопролола CR/XL при застойной сердечной недостаточности») у 3991 больного с застойной сердечной недостаточностью II-IV cтепени тяжести по NYHA привело к достоверному снижению смертности на 34%. Использование 1,25-10 мг бисопролола, b1-селективного блокатора адренорецепторов, без внутренней симпатической активности и вазодилатирующих свойств, липо- и гидрорастворимого в исследовании CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Disoprolol Study II,или «Исследование бисопролола при сердечной недостаточности 2») у 2647 больных с застойной сердечной недостаточностью III-IV cтепени тяжести по NYHA также привело к 34% снижению смертности. Исследование COPERNICUS (CarvedilOl ProspEctive RaNdomised Cumulative Survival, или «Проспективное рандомизированное исследование кумулятивной выживаемости при использовании карведилола») было первым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, которое продемонстрировало существенные преимущества b-блокады у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. В исследование вошли 2283 больных со стабильным течением тяжелой хронической сердечной недостаточности, с фракцией выброса < 25%. Карведилол, неселективный b-блокатор адренорецепторов с a1-блокирующей активностью, без внутренней симпатической активности, с вазодилатирующими свойствами, липорастворимый, применялся на фоне оптимизированной стандартной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и во многих случаях препаратами наперстянки. Исследование было прервано преждевременно в марте 2000 года, так как было обнаружено высокодостоверное улучшение выживаемости в группе, получавшей карведилол. Общая смертность в группе карведилола высокодостоверно снижалась на 35% (р < 0,00013). В настоящее время именно карведилол является препаратом выбора у больных с тяжелой застойной сердечной недостаточностью. Терапия b-блокаторами при застойной сердечной недосточности носит длительный, хронический характер. Выбор используемых b-блокаторов, отличающихся между собой по фармакодинамическим свойствам, во многом определяется сопутствующими сердечной недостаточности заболеваниями. Особые трудности возникают при сочетании недостаточности кровообращения и сахарного диабета. Еще совсем недавно применение b-адреноблокаторов при сахарном диабете считалось нежелательным из-за трудностей, возникающих при диагностике гипогликемий, ухудшения компенсации углеводного обмена и возникновения атерогенных дислипидемий. В настоящее время широко распространено мнение, что наиболее оптимальный b-адреноблокатор при сахарном диабете - это высокоселективный b1-блокатор адренорецепторов, без внутренней симпатической активности, имеющий вазодилатирующие свойства, не связанные с внутренней симпатической активностью. Полностью отвечает этим требованиям только небиволол (Небилет), чьи вазодилатирующие свойства связаны с L-аргинин/оксид нитратной активностью. Он не ухудшает атерогенной дислипидемии