НПВП–индуцированные гастродуоденальные язвы,

осложненные кровотечением. Лекция Евсеев М.А. В современной клинической практике нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются самой востребованной и распространенной группой лекарственных средств. В наше время трудно представить себе клинику внутренних болезней, неврологическую, ревматологическую, ортопедическую клиники, практику амбулаторного врача без назначения НПВП. Это вполне закономерно, поскольку для огромного числа нозологических форм локальная или системная воспалительная реакция является центральным звеном патогенеза, а болевой синдром – зачастую ведущей жалобой. В данной связи назначение лекарственных препаратов из группы НПВП является патогенетически обоснованным методом лечения. Вместе с тем более чем вековой опыт применения НПВП позволил выявить целый ряд серьезных побочных эффектов данной группы лекарственных препаратов: головная боль, дискоординация, гиперчувствительность при носовых полипах, обострение бронхиальной астмы, нарушения гемокоагуляции, нарушения функции печени и почек, и, наконец, самое существенное – токсическое действие НПВП на желудочно–кишечный тракт. Еще на третьем курсе медицинского вуза студенты узнают, что «вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия нестероидные средства вызывают ее повреждение, возникают изъязвления и геморрагии. При систематическом приеме НПВП эти явления возникают в значительном проценте случаев» [Д.А. Харкевич, «Фармакология», 2004]. Тем не менее приходится констатировать, что в повседневной клинической практике вполне реальная угроза побочных эффектов НПВП не воспринимается подавляющим большинством врачей как нечто серьезное или, тем более, жизнеугрожающее и попросту игнорируется. Данный печальный факт иллюстрируется следующим клиническим примером. Пациентка Н., 72 лет, была госпитализирована в плановом порядке в ревматологическое отделение городской клинической больницы с диагнозом: остеоартроз тазобедренных суставов, двухсторонний коксартроз. ИБС, стенокардия напряжения ФК III, артериальная гипертензия II. Больной была назначена медикаментозная терапия: диклофенак в/м 150 мг/сут., кеторолак в/м 10 мг на ночь, ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут. per os, эналаприл 20 мг/сут. per os, изосорбид динитрат 100 мг/сут. per os. С целью защиты слизистой гастродуоденальной зоны был назначен фамотидин в дозе 40 мг/сут. В течение 10 суток наблюдалась положительная динамика со стороны основного заболевания. На 10–е сутки больная отметила появление слабости и головокружения, что лечащим врачом было расценено, как проявление цереброваскулярной недостаточности на фоне системного атеросклероза. На 11–е сутки стационарного лечения внезапно на фоне относительно удовлетворительного состояния у больной развилось коллаптоидное состояние с падением АД до 70/40 мм рт.ст. и тахикардией до 110 в мин. Отмечалась неоднократная рвота содержимым по типу «кофейной гущи» и впоследствии – неизмененной кровью. В общем анализе крови отмечено снижение уровня гемоглобина до 87 г/л и гематокрита до 21%. С диагнозом острого гастродуоденального кровотечения больная переведена в отделение хирургической реанимации. При экстренной ЭГДС у больной выявлены множественные острые язвы желудка (тело и антральный отдел) диаметром от 0,5 до 2,5 см с состоявшимся кровотечением из язв антрального отдела (Forrest IIb) и продолжавшимся кровотечением из язвы в/3 тела желудка (Forrest Ib). Произведен эндогемостаз периульцерозной инфильтрацией 70° этанолом. В отделении хирургической реанимации больной проводилась комплексная инфузионно–трансфузионная заместительная терапия острой кровопотери, проводилась антисекреторная терапия парентеральным введением ингибиторов протонной помпы, были отменены НПВП. В течение последующих суток состояние больной оставалось тяжелым. Сохранялись артериальная гипотензия, тахикардия, анемия. На ЭКГ появились признаки острого ишемического повреждения передне–перегородочной области. В течение последующих 5 часов, несмотря на проводимое лечение (нитраты, кардиотропная поддержка), прогрессировал синдром малого выброса; больная скончалась. Описанная клиническая ситуация сама по себе не является исключительным или крайне редким фактом. Но, к несчастью, это хорошо известно не врачам терапевтических специальностей, ежедневно назначающим нестероидные препараты, а хирургам, занимающимся лечением пациентов с уже возникшими жизнеугрожающими осложнениями терапии НПВП. На сегодняшний день в мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных по побочным эффектам терапии НПВП, прежде всего – по токсическому влиянию этой группы лекарственных препаратов на желудочно–кишечный тракт. Принято считать, что НПВП–индуцированное эрозивно–язвенное повреждение может быть локализовано в любом отделе пищеварительной трубки. На самом деле, по данным A. Lanas, осложнения в гастродуоденальной зоне встречаются примерно в 5 раз чаще, чем осложнения в тонком и толстом кишечнике. При этом частота летальности от НПВП–индуцированных желудочно–кишечных осложнений практически одинакова как в случае локализации патологического процесса в гастродуоденальной зоне, так и в нижних отделах ЖКТ (рис. 1) [11]. Однако в повседневной клинической практике, как правило (более чем в 80% случаев), приходится сталкиваться с эрозивно–язвенным процессом, локализованным именно в гастродуоденальной зоне. При этом НПВП–индуцированное повреждение проявляется прежде всего развитием гастродуоденального язвенного кровотечения, значительно реже – перфорацией острых гастродуоденальных язв. Сводные данные J. Goldstein (2000) и T. Pincus (2000) позволяют авторам утверждать, что сам по себе прием НПВП, вне зависимости от наличия или отсутствия язвенного анамнеза, увеличивает относительный риск развития гастродуоденальных язвенных кровотечений в 4–5 раз [10,13]. L. Simon (2002) на основании проспективного исследования более 1000 пациентов пришел к выводу о том, что у каждого пятого пациента после кратковременного (недельного) приема традиционных НПВП в среднетерапевтических дозах эндоскопически диагностируется развитие типичной острой язвы желудка [16]. По данным J. Fries, G. Wilson, F. Crouch, уже в 1998 году в США вероятность летального исхода от приема НПВП была сопоставима с таковой от злокачественных новообразований и табакокурения и во много раз превышала вероятность смерти от дорожно–транспортных происшествий или бытовых несчастных случаев [8]. G. Singh (1998–2004) на основании проведенного мета–анализа данных нескольких европейских гастроэнтерологических центров выделил характерные особенности НПВП–индуцированных язв, в том числе и осложненных кровотечением: НПВП–индуцированные язвы в подавляющем большинстве случаев протекают бессимптомно и в 10–30% случаев являются эндоскопической находкой; более чем в 80% случаев госпитализации по поводу кровоточащих НПВП–индуцированных язв проводятся без предшествующей клинической симптоматики, характерной для гастродуоденальных язв, являющихся проявлением язвенной болезни; применение Н2–блокаторов не предупреждает образование НПВП–индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации; принципиальным механизмом повреждения слизистой пищеварительной трубки при НПВП–индуцированном эрозивно–язвенном поражении является системное ингибирование синтеза простагландинов данным классом лекарственных препаратов [17,18,19]. Позволим себе еще раз напомнить читателю патогенез эрозивно–язвенного повреждения пищеварительной трубки, связанного с приемом НПВП. В основе механизма действия данной группы лекарственных препаратов лежит угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). В настоящее время известно, что в организме синтезируются по меньшей мере два изофермента циклооксигеназы: циклооксигеназа–1 (ЦОГ–1) и циклооксигеназа–2 (ЦОГ–2). Именно ЦОГ–2 является изоферментом, участвующим в синтезе простагландинов при формировании местного и системного воспалительного ответа, влияющих на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, сосудистого эндотелия, клеток соединительной ткани. ЦОГ–2 является индуцибельным ферментом и синтезируется под влиянием провоспалительных цитокинов только при развитии воспалительной реакции. Очевидно, что ингибирование синтеза именно ЦОГ–2 является принципиальной задачей НПВП. В отличие от ЦОГ–2 изофермент ЦОГ–1 является конститутивным, то есть присутствующим в организме постоянно. ЦОГ–1 участвует в синтезе простагландинов, регулирующих агрегационную активность тромбоцитов, почечный кровоток и, наконец, определяющих резистентность слизистой оболочки пищеварительного тракта. В слизистой гастродуоденальной зоны под действием ЦОГ–1 синтезируется простагландин Е1 (PgЕ1). К эффектам PgЕ1 относятся продукция адекватной по количеству и качеству слизи, секреция в просвет желудка бикарбонатов, сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто–подслизистом слое, обеспечение репарации слизистой путем поддержания активной пролиферации камбиальных элементов желудочного эпителия. Традиционные НПВП в равной мере ингибируют синтез ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Из этого следует, что, оказывая желаемое противовоспалительное действие, традиционные НПВП абсолютно закономерно снижают защитный потенциал слизистой пищеварительного тракта, что и приводит к развитию эрозивно–язвенного поражения. Согласно концепции «весов Shay» к повреждению гастродуоденальной слизистой приводит дисбаланс между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки. И если при язвенной болезни дисбаланс определяется прежде всего гиперактивностью кислотно–пептического фактора, то при НПВП–индуцированном повреждении – преимущественно снижением защитного потенциала слизистой. Кислотно–пептическое воздействие в данном случае играет роль производящего фактора при формировании эрозий и язв. Таким образом, следует признать, что развитие эрозивно–язвенных повреждений пищеварительной трубки, обусловленное приемом НПВП, является абсолютно ЗАКОНОМЕРНЫМ и вполне ПРЕДСКАЗУЕМЫМ явлением. Следует заметить, что положение о главенствующей роли местнораздражающего действия НПВП в генезе нестероидных язв в настоящее время представляет лишь исторический интерес. Напротив, концепция системного ингибирования синтеза простагландинов, как патогенетической основы НПВП–индуцированных эрозий и язв, объясняет одинаковую опасность как пероральных, так и парентеральных форм НПВП для развития эрозивно–язвенного повреждения гастродуоденальной слизистой. Лекарственные средства из группы традиционных НПВП обладают различным потенциалом повреждающего воздействия на гастродуоденальную слизистую. По данным L. Crofford (2000), наиболее часто НПВП–индуцированные повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, кетопрофен, индометацин. Значительно реже НПВП–индуцированное повреждение наблюдается у пациентов, принимающих диклофенак [5]. L. Garsia–Rodrigues (1998) на основании проспективного анализа побочных эффектов НПВП пришел к выводу о том, что наибольший относительный риск токсических эффектов в отношении пищеварительного тракта присущ терапии кеторолаком, пироксикамом, индометацином, нимесулидом; наименьший относительный риск сопровождает терапию диклофенаком и ибупрофеном (табл. 1) [9]. Безусловно, что на возникновение нестероидного повреждения слизистой пищеварительного тракта, помимо токсического потенциала того или иного препарата, оказывает воздействие целый ряд дополнительных факторов. Так, D. Lichtenstein (1995) к доказанным факторам риска развития НПВП–индуцированного повреждения гастродуоденальной слизистой относит возраст пациента старше 65 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни, прием НПВП в дозах, превышающих среднетерапевтические, сочетанный прием двух и более НПВП, продолжительность терапии НПВП более 3 месяцев, комбинацию НПВП с глюкокортикоидами. Автор предполагает, что возникновение НПВП–индуцированного повреждения может быть с