НПВП – ассоциированная патология ЖКТ:

реальное состояние дел в России Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Самым востребованным современной цивилизацией классом лекарственных средств являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Специфическая способность НПВП влиять на важнейшие патологические процессы (возникновение и проведение болевого импульса, воспаление, агрегацию тромбоцитов, неоангиогенез, апоптоз и т.д.) определила широкий круг заболеваний и патологических состояний, при которых они с успехом используются [1]. Число принимающих эти лекарства неуклонно растет: «старение» общества приводит к увеличению доли людей пожилого возраста, страдающих дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника, имеющих риск сосудистых тромбозов и нуждающихся в активной профилактике онкологических заболеваний – основных показаний к длительному использованию НПВП. По данным Lain L. (2001), в США 70% людей старше 65 лет принимают НПВП хотя бы 1 раз в неделю; ежегодно в этой стране выписывается более 100 млн. рецептов на эти препараты на общую сумму около 5 млрд. $ [2]. К сожалению, прием НПВП иногда приводит к серьезным осложнениям, прежде всего связанным с развитием патологии ЖКТ. Эти препараты в целом достаточно безопасны, однако их повсеместное использование привело к тому, что нежелательные эффекты НПВП на популяционном уровне отмечаются значительно чаще, чем патология, возникающая при приеме каких–либо иных лекарственных средств. В числе лекарственных осложнений наиболее значимой с точки зрения угрозы жизни и здоровью пациентов является НПВП–гастропатия – патология, характеризующаяся повреждением слизистой верхних отделов ЖКТ с формированием эрозий, язв и опасных осложнений, таких как желудочно–кишечное кровотечение (ЖКК) или перфорация [3]. Раньше значение данной проблемы мы оценивали лишь по данным западных публикаций, однако в последние годы появились и российские исследования в этом направлении. В работе Шостак Н.А. (2003) было показано, что в г. Москве 34,6% случаев госпитализаций с диагнозом «острое ЖКК», непосредственно связаны с приемом НПВП [4]. Согласно данным Сороцкой В.Н. (2005), ЖКК и перфорация язвы в нашей стране являются важнейшей причиной летального исхода у больных ревматическими заболеваниями (РЗ), принимающих НПВП, составив 13,8% среди непосредственных причин гибели больных ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом (АС) и системной красной волчанкой (СКВ) [5]. Однако наиболее частым нежелательным эффектом, возникающим на фоне приема НПВП, являются не эрозии и язвы, а различные по характеру и выраженности субъективные симптомы – проявления гастроэзофагеального рефлюкса (изжога и отрыжка), диспепсия, нарушения стула и метеоризм [6,7]. Истинная частота этой патологии (условно «НПВП–ассоциированная диспепсия») неизвестна, но, по мнению некоторых авторов, она может возникать более чем у 40% больных, принимающих НПВП [8]. НПВП–ассоциированная диспепсия существенно влияет на качество жизни пациентов, затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания и значительно увеличивает реальную стоимость терапии НПВП за счет необходимости сопутствующего приема гастропротективных препаратов. Несомненно, большое медицинское и социальное значение данной проблемы требует проведения активных профилактических мероприятий, опирающихся на широкую образовательную программу для больных и врачей, и внедрения в практику национальных рекомендаций по предупреждению, раннему выявлению и лечению НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ. К сожалению, серьезным препятствием при этом оказывается отсутствие точных данных по частоте, характеру и тяжести подобных осложнений в российской популяции. Целью настоящего исследования явилось определение частоты развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, возникающих на фоне приема НПВП у российских пациентов, а также оценка предпринимаемых лечащими врачами мер, направленных на профилактику данных осложнений. Материалы и методы Настоящий анализ опирается на данные, полученные в ходе двух однотипных исследований, представляющих собой тотальное анкетирование больных РЗ, принимающих НПВП. Первое исследование было проведено в ГУ Институте ревматологии РАМН, где за период с декабря 2002 г. по апрель 2003 г. с использованием специально разработанной анкеты (приложение 1) в приемном отделении опрашивались все больные, поступившие для госпитализации и принимавшие НПВП не менее одного месяца на момент проведения опроса (всего 500 больных) [9]. Второе исследование проводилось по аналогичному дизайну с использованием апробированной анкеты в 6 регионах России (г. Воронеж, г. Волжский Волгоградской области, г. Кемерово, г. Киров, Московская область и г. Санкт–Петербург). Выборка также имела тотальный характер, в исследование включались все больные с РЗ, обращавшиеся к врачам–ревматологам с декабря 2003 г. по апрель 2004 г., принимавшие НПВП и согласившиеся ответить на вопросы анкеты [10]. После набора соответствующего первичного материала полученные данные были внесены в компьютерную базу данных с последующей статистической обработкой. Однотипность исследований и сходные контингенты больных позволили нам в настоящей работе объединить полученные данные и провести их общий анализ. В данной работе значения количественных показателей приводятся в виде M±s. Анализ ранговых параметров осуществлялся с помощь критерия c2 и точного теста Фишера, количественных параметров с помощью t–критерия Стьюдента. Результаты Исследуемую группу составили 3037 больных (81,8% женщин, 18,1% мужчин), средний возраст 52,6±15,7 лет. Большинство пациентов – 1320 (49,1%) страдали дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника (остеоартроз и «остеохондроз»), 798 (26,3%) РА, 98 (3,2%) АС, 89 (2,9%) подагрическим артритом, 87 (2,9%) реактивными артритами, и 645 (21,9%) другими РЗ или не имели точно установленного диагноза на момент опроса. Основные демографические показатели исследуемой группы и характер сопутствующей терапии представлены в таблице 1. Курящих больных было относительно немного – 15,6%, однако среди мужчин этот процент был значительно выше – 41,3%, в то время как среди женщин лишь 9,7%. На вопрос о том, употребляет ли респондент алкоголь чаще, чем 1 раз в неделю, положительно ответили только 4,9%, при этом мужчины оказались более откровенными – среди них сообщили о приеме алкоголя 15,7%, по сравнению с 2,4% опрошенных женщин. Среди лекарственных препаратов пациенты наиболее часто использовали антигипертензивные средства и ацетилсалициловую кислоту в антиагрегантных дозах, значительно реже глюкокортикоиды (ГК), цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат), хондропротекторы. Наличие язвенного анамнеза (язвы, выявленной до начала приема НПВП) было отмечено у 7,9% опрошенных. Существенно выше был процент пациентов, отметивших наличие язвенного анамнеза у близких родственников – 14,4% (табл. 2). Большинство больных (72,5%) принимали неселективные НПВП (н–НПВП), в то время как селективные ингибиторы ЦОГ–2 (с–НПВП) принимали 27,5% опрошенных. Структура НПВП, используемых опрошенными пациентами, представлена на рисунке 1. Несомненным лидером является диклофенак (52,4%). Среди других традиционных НПВП чаще других используется индометацин, существенно опережая ацеклофенак, пироксикам и ибупрофен. Среди с–НПВП наиболее часто использовался нимесулид (20,8% от общего числа пациентов). 2,9% больных принимали иные НПВП – метамизол, кетопрофен, кеторолак, бутадион и др. Длительность приема НПВП составила: менее 3 месяцев – 20,4%, от трех месяцев до 1 года – 21,3%, более года – 58,3%. 17,1% больных ответили, что не знали о том, что НПВП могут оказывать негативное действие на слизистую ЖКТ (из числа пациентов ИР РАМН таких было 1,8%). ЭГДС за время приема НПВП делали 40,4% больных. Частота и характер патологии ЖКТ на фоне приема НПВП 38 больных (1,5%) сообщили, что у них на фоне приема НПВП развились ЖКК или перфорация язвы. Согласно ответам пациентов язва желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) в период приема НПВП была выявлена у 9,5% опрошенных. Среди тех пациентов, кому делали ЭГДС, этот процент составил соответственно 23,6%. У лиц, не имевших язвенного анамнеза, язвы на фоне приема НПВП возникли у 6,1% (15,7% от числа больных, которым делали ЭГДС). 54,3% больных ответили положительно на вопрос, были ли у них жалобы со стороны ЖКТ в течение последних 3 месяцев. В таблице 3 представлен характер жалоб у опрошенных пациентов. Наиболее часто пациента отмечали наличие изжоги, чувства тяжести в эпигастрии и метеоризма. При этом 55,6% респондентов, сообщивших о наличии у них жалоб со стороны ЖКТ, отметили, что они вызывают умеренное беспокойство, а 13,2% – сильное или очень сильное. Представляется особенно важным, что среди опрошенных больных, имевших жалобы, 53,4% находили связь между проявлениями ГЭР и диспепсическими явлениями и приемом НПВП. 36,4% больных, имеющих нарушения стула и метеоризм, считали, что развитие этих симптомов также связано с приемом НПВП. 31,2% больных ответили положительно на вопрос, соблюдают ли они диету для уменьшения неприятных ощущений со стороны ЖКТ. 56,2% опрошенных больных, имевших жалобы, ответили, что отмечают данные симптомы в течение более 1 года. 58,4% опрошенных больных, имевших жалобы, сообщили, что обращались по этому поводу к врачам. 35,1% опрошенных сообщили, что принимают те или иные лекарственные средства для уменьшения неприятных ощущений со стороны ЖКТ, при этом 19,2% 2–3 раза в неделю, а 15,1% постоянно. Препараты, используемые больными для купирования симптомов, представлены на рисунке 2. Как видно, наиболее часто пациенты принимают Н2–блокаторы (преимущественно ранитидин) и антацидные средства, реже – ингибиторы протонной помпы (ИПП). Достаточно большое число больных принимают с этой целью спазмолитики и ферментные препараты. Нами дополнительно был проведен анализ зависимости развития умеренно выраженных или сильных жалоб от влияния различных факторов, который показал следующие закономерности: на фоне приема н–НПВП больные отмечали возникновение жалоб со стороны органов ЖКТ чаще, чем при приеме с–НПВП (38,4 и 32,1% соответственно, р=0,000); наличие неприятных ощущений со стороны органов ЖКТ чаще отмечали больные, сообщившие о выявлении у них на фоне приема НПВП язв желудка или ДПК, по сравнению с больными, не имевшими этой патологии (70,1 и 31,7% соответственно, р=0,000); появление жалоб чаще отмечали больные, принимающие НПВП в комбинации с ГК (47,4% и 33,1% соответственно, р=0,000) и цитотоксическими препаратами (39,7 и 34,6% соответственно, р=0,008); наличие жалоб чаще отмечалось у больных, принимавших НПВП в течение длительного срока (20,9% среди принимавших НПВП менее 3 месяцев и 52,3% среди принимавших эти препараты в течение нескольких лет, р=0,000); наличие жалоб чаще отмечалось больными, принимавшими антиагрегантные дозы ацетилсалициловой кислоты (44,3 и 33,1% соответственно, р=0,000); наличие жалоб чаще отмечалось курящими больными (36,4 и 28,1% соответственно, р=0,000); наличие жалоб чаще отмечали больные пожилого возраста (средний возраст предъявлявших жалобы – 58,9±17,1 лет, не предъявлявших – 47,2±16,8, р=0,007); наличие жалоб не зависело от дозы наиболее часто принимаемого НПВП диклофенака (средняя доза составила 107,4±51,2 для предъявлявших жалобы и 101,9±47,3 для не предъявлявших, р = 0,108). Проведение профилактики НПВП–гастропатии Наиболее важным и общепризнанным фактором риска развития опасных осложнений НПВП–гастропатии является язвенный анамнез. Мы провели анализ профилактических мероприятий, которые использовались у больных с язвенным анамнезом, включенных в настоящее исследование (n=239). Мы оценили осведомленность больных, частоту проведения ЭГДС, как наиболее важного метода активной диагностики осложнений, назначение более безопасных с–НПВП и гастропротекторов. Оказалось, что 7,5% больных с язвенным анамнезом не знают о негативном влиянии НПВП на ЖКТ. Треть больных (33,1%) сообщили, что за период приема НПВП им не проводилась