Макролиды в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей

Синопальников А.И. Введение С начала клинического применения в 1952 году и до настоящего времени макролиды остаются ценной альтернативой другим направлениям антимикробной химиотерапии внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего вызываемых грамположительными бактериями и «атипичными» возбудителями. Так, в частности, в отношении Streptococcus pneumoniae - ведущего возбудителя респираторных инфекций - эритромицин долгое время рассматривался, как адекватная «замена» b-лактамов. В последующем в клиническую практику вошли и другие представители семейства макролидов (прежде всего кларитромицин и азитромицин), отличающиеся от эритромицина улучшенной фармакокинетикой, оптимизированным спектром антимикробной активности, более привлекательным профилем безопасности и удобными режимами дозирования. Приоритетным направлением клинического применения макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, возбудители которых (пиогенные бактерии - S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis; «атипичные» микроорганизмы - Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae) остаются высокочувствительными к этому семейству антибиотиков. В противоположность этому, макролиды играют малозаметную роль в лечении инфекций кожи и мягких тканей, основными возбудителями которых являются Staphylococcus spp., а также кишечных инфекций, связываемых преимущественно с грамотрицательными бактериями. Химическая структура макролидов Основу химической структуры эритромицина составляет 14-членное макроциклическое лактонное кольцо, собственно говоря, и давшее название всему семейству антибиотиков - «макролиды». Последующие модификации молекулы эритромицина позволили улучшить отдельные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики других представителей данного семейства антибиотиков, у части которых 14-членное кольцо было заменено на 15- или 16-членное. Соответствующие различия в химической структуре отдельных молекул и легли в основу современной классификации макролидов (табл. 1). Последующая модицификации химической структуры 14-членных макролидов с заменой сахара l-кладинозы на кето-группу в положении 3 макролактонного кольца привело к созданию нового класса антибиотиков - кетолидов (телитромицин и др.). Механизм действия макролидов Все макролиды демонстрируют сходный механизм действия, основанный на ингибировании у чувствительных микроорганизмов РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы. Антибиотики обратимо связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы, результатом чего становится блокада транспептидации и/или транслокации. Помимо этого, макролиды могут у отдельных видов микроорганизмов вызывать диссоциацию процесса пептидил-транскрипции РНК с рибосом и ингибировать образование 50S субъединицы. Подобный механизм антибактериального действия, помимо макролидов, демонстрируют также линкосамиды и стрептограмины. Макролиды характеризуются относительно широким спектром антимикробной активности, включающим большинство из известных респираторных патогенов - грамположительные и грамотрицательные бактерии, актиномицеты, микобактерии, а также атипичные возбудители. Фармакокинетика и фармакодинамика макролидов Эритромицин характеризуется определенными фармакокинетическими ограничениями - плохой биодоступностью при приеме препарата внутрь, обусловленной нестабильностью в кислой среде желудка и, соответственно, нестабильностью гастроинтестинальной абсорбции; коротким периодом полувыведения из организма; значительным числом нежелательных явлений, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта; высокой частотой флебитов при внутривенном введении; неблагоприятными лекарственными взаимодействиями. Напротив, «новые» макролиды характеризуются оптимальными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами, в частности, повышением активности в отношении ряда возбудителей и минимальным числом нежелательных явлений. Так, например, кларитромицин - 14-членный полусинтетический макролид - демонстрирует прекрасную биодоступность за счет быстрой и практический полной абсорбции. Его период полувыведения (Т1/2) составляет 4-7 ч, что позволяет принимать препарат с 12-часовым интервалом. Он также характеризуется превосходной тканевой пенетрантностью и формирует очень высокие внутриклеточные концентрации. В дополнение к «материнскому» препарату в процессе метаболизации в организме человека образуется и активный метаболит кларитромицина - 14-гидроксикларитромицин, обладающий самостоятельной антибактериальной активностью (наибольшее клиническое значение имеет активность последнего в отношении H. influenzae). Азитромицин - единственный представитель 15-членных макролидов - нередко классифицируется в отдельную группу азалидов. Его молекула включает атом азота, присоединенный к 15-членному макроциклическому кольцу. Азитромицин также великолепно абсорбируется, а длительность его сывороточного и тканевого Т1/2 уникальна - превышает 4 дня. В дополнение к этому антибиотик характеризуется чрезвычайно высоким тканевым аффиннитетом (тканевые концентрации азитромицина превышают его концентрацию в плазме крови в 100 и более раз), а также великолепной внутриклеточной пенетрантностью. Учитывая своеобразие фармакокинетических характеристик азитромицина, препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3-5 дней, что, впрочем, обеспечивает формирование высоких тканевых концентраций антибиотика и их «удержание» на протяжении длительного промежутка времени. С другой стороны, низкие сывороточные концентрации азитромицина создают потенциальную угрозу неблагоприятного исхода в случаях внебольничной пневмонии, осложненной вторичной бактериемией. Большинство макролидов выводятся из организма главным образом посредством билиарной секреции. Это обстоятельство требует соответствующей коррекции дозы антибиотиков у пациентов с печеночной дисфункцией (исключение составляет рокситромицин). Напротив, кларитромицин - единственный из представителей семейства макролидов - выделяется преимущественно через почки, что требует коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Макролиды взаимодействуют со специфическими «целевыми» участками на поверхности бактериальных рибосом. Взаимоотношение между концентрацией и антибактериальным эффектом препарата описывается соответствующими фармакодинамическими характеристиками. Существует два варианта подобных взаимоотношений: концентрация-зависимый эффект и время-зависимый эффект. Впрочем, концентрация макролидов в сыворотке крови не является надежным предиктором их антибактериальной активности, соответственно достаточно трудно классифицировать антибиотики этого семейства на концентрация- или время-зависимые. Макролиды демонстрируют постантибиотический эффект (ПАЭ), заключающийся в сохранении антибактериальной активности и после прекращения экспозиции антибиотика. Это свойство оказывается клинически важным тогда, когда концентрация антибиотика снижается ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК) для конкретного вида микроорганизмов. Наиболее демонстративен ПАЭ макролидов в отношении грамположительных кокков. Наличие подобного свойства дает возможность назначать антибиотик ограниченное число раз. Макролиды в зависимости от формируемых концентраций в очаге инфекции, того или иного вида микроорганизмов, размеров бактериального инокулюма (бактериальной нагрузки) и фазы роста бактериальной клетки могут демонстрировать как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. Несмотря на определенную взаимосвязь между химической структурой и механизмов действия, наиболее надежными предикторами терапевтического успеха антибиотиков семейства макролидов являются известные фармакодинамические параметры. Так, для эритромицина и кларитромицина (как, впрочем, и для b-лактамных антибиотиков) критическим параметром является время, в течение которого достигается превышение концентрации антибиотика над МПК (Т>МПК) в отношении потенциально чувствительного к нему микроорганизма. Напротив, для азитромицина таким параметром оказывается отношение между площадью под фармакокинетической кривой (ПФК) и МПК (ПФК/МПК). Так, например, для достижения оптимальной антипневмококковой эффективности при назначении эритромицина или кларитромицина необходимо, чтобы Т>МПК в отношении S. pneumoniae, было более 40% интервала дозирования, а для азитромицина таким «магическим числом» является отношение ПФК/МПК > 25. Помимо указанных фармакодинамических различий между кларитромицином и азитромицином, разительно отличается и их фармакокинетика. При приеме 500 мг кларитромицина внутрь 2 раза в сутки пик концентрации лекарственного вещества в крови (Сmax) достигается 2,5 мкг/мл, а Т1/2 составляет 6 ч. Таким образом, при традиционном режиме дозирования на протяжении более половины 12-часового интервала между последовательными приемами антибиотика поддерживается концентрация выше 1,0 мкг/мл, являющаяся согласно мнению экспертов Национального Комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS, США) пограничной между МПК умереннорезистентных и резистентных штаммов S. pneumoniae к макролидам (рис. 1). Подобным же образом обстоит дело и в случае приема лекарственной формы кларитромицина с медленным высвобождением - Сmax достигает 2,5 мкг/мл, а Т1/2 составляет 12-16 ч, что обеспечивает уровень концентрации антибиотика выше МПК штаммов с умеренной резистентностью на протяжении более половины 24-часового интервала дозирования. В противоположность этому, Сmax азитромицина при приеме препарата в дозе 500 мг 1 раз в сутки составляет всего 0,4 мкг/мл, а AUC - 4,5 мг.ч /мл. Исходя из этих данных следует предположить, что для чувствительных изолятов пневмококка, МПК которых менее 0,25 мкг/мл, регистрируемое при традиционном режиме дозирования азитромицина отношение AUC/МПК окажется достаточным для достижения оптимальной эффективности в сыворотке крови, тогда как для штаммов с более высокими значениями МПК данные значения фармакодинамического параметра могут оказаться недостаточными. Здесь, однако, следует учитывать, что макролиды в значительной степени реализуют свой антимикробный потенциал в респираторном тракте за счет великолепной тканевой пенетрации. Данное обстоятельство необходимо увязывать с тем фактом, что такие пиогенные возбудители, как S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, являются внеклеточными микроорганизмами и обусловливают развитие инфекционного воспаления в альвеолярных пространствах и на поверхности слизистой воздухоносных путей. Правильное понимание этого факта было подсказано результатами исследований [1] по изучению концентраций макролидов, определяемых в таких ключевых (с точки зрения достижения оптимального терапевтического успеха при лечении инфекций дыхательных путей) «зонах интереса», как поверхность эпителия слизистой, а также рекрутируемые в очаг инфекции лейкоциты и макрофаги. Как показано на рисунке 2, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкости, выстилающей слизистую бронхов (lung epithelial lining fluid - ELF), примерно в 10 раз превышает Сmax антибиотиков в сыворотке крови. При стандартном дозировании кларитромицина концентрация в ELF удерживается в среднем на уровне 35 мкг/мл, а в альвеолярных макрофагах - на уровне 350-500 мкг/мл спустя 6 ч после приема антибиотика. Даже по прошествии 24 ч после приема внутрь кларитромицина сохраняются отнюдь не следовые концентрации: в ELF - 4,5 мкг/мл, а в альвеолярных макрофагах - 100 мкг/мл. При приеме азитромицина его концентрация в ELF достигает 1-2 мкг/мл, и существенно выше - в альвеолярных макрофагах. Согласно результатам многочисленных исследований [2] в процессе воспаления, в ходе которого в очаг инфекции рекрутируются лейкоциты, резко возрастает биодоступность макролидов (прежде всего азитромицина). Так, например, в нейтрофилах и моноцитах концентрация достигает 10 мкг/мл и более, что позволяет сделать следующий вывод - данные типы клеток являются важнейшим источником поступления макролида в очаг воспаления. Резистентность S. pneumoniae к ма