Лефлуномид – новый базисный

противовоспалительный препарат в терапии псориатического артрита Бадокин В.В. Псориатический артрит (ПА) является одной из основных форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Наряду с анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева), реактивными артритами и воспалительными заболеваниями кишечника ПА входит в группу серонегативных спондилоартритов, которые характеризуются общими чертами и ассоциацией с HLA–B27. Эта нозологическая форма представляет собой хроническое прогрессирующее системное заболевание, тесно связанное с псориазом, и приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественным энтезитам и спондилоартриту. Распространенность псориаза в популяции составляет 2–3%, а распространенность артрита у больных псориазом колеблется от 13,5 до 47,5%. По данным большого многоцентрового исследования, в котором принимали участие ревматологи и дерматологи Италии и Великобритании, распространенность ПА среди больных псориазом составляет 36% [1]. Клинические проявления ПА и его течение чрезвычайно многообразны и простираются от моно– и олигоартрита или изолированного энтезита до генерализованного поражения суставов и позвоночника с яркой внесуставной симптоматикой (табл. 1). Хотя в целом функция опорно–двигательного аппарата при ПА страдает меньше, чем при ревматоидном артрите, нередко с самого начала заболевание протекает с выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, быстро прогрессирующим течением и приводит к стойкой функциональной недостаточности опорно–двигательного аппарата уже в течение первых двух лет болезни. У преобладающего большинства больных наблюдается полиартикулярное поражение (артрит 5 и более суставов), которое, как правило, сопровождается деструкцией суставных поверхностей. Все это приводит к существенному снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных. В развитии ПА принимают участие многие факторы, включая генетические, внешнесредовые и иммунологические, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью. Значение иммунных нарушений находит свое отображение в гиперпродукции циркулирующих иммунных комплексов, особенно содержащих IgA, поликлональной гаммапатии, преобладании CD8+ Т–лимфоцитов в клеточных инфильтратах синовии и кожи, повышенной экспрессии тромбоцит–зависимого фактора роста. Значение иммунных нарушений в реализации псориатического синовита доказывает обнаружение фиксированных иммуноглобулинов и комплемента на клетках покровного и подпокровного слоев синовиальной оболочки, ее инфильтрация иммунокомпетентными клетками, высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и коже, эффективность иммуносупрессивных средств. Патологический процесс при ПА локализуется в периферических и корневых суставах, крестцово–подвздошных суставах, позвоночнике, энтезах, коже, глазах, внутренних органах, прежде всего в сердце, печени и почках. Но все же для этого заболевания характерны два основных синдрома – суставной и кожный, которые находятся в тесной взаимосвязи и взаимообусловленности. Параллелизм течения основных синдромов ПА проявляется в синхронности развития кожного и суставного синдромов в дебюте заболевания или при его обострениях, появлении артрита и/или спондилита при трансформации характера псориаза (сезонность обострений дерматоза, его распространенность, появление атипичных форм, торпидность к проводимой терапии), взаимосвязи артрита дистальных МФ суставов с псориатической ониходистрофией, корреляции клинической разновидности псориаза с отдельными параметрами суставного синдрома и вовлечением других органов и систем организма. Эта взаимосвязь подтверждается стимуляцией пролиферации кератиноцитов Т–лимфоцитами, выделенными из воспаленной синовии, что еще более демонстрирует тесную взаимосвязь кожного и суставного синдромов при осложненном псориазе. Теоретическим обоснованием применения при ПА болезнь–модифицирующих или базисных противоспалительных препаратов (БПВП) являются результаты многочисленных исследований, свидетельствующих об иммунном воспалении, как основе тканевых изменений при осложненном псориазе. Необходимость применения этой группы препаратов подчеркивает и хроническое прогрессирующее течение ПА, которое подчас не удается прервать или замедлить другими методами лечения. Близость клинических проявлений ПА к ревматоидному артриту и анкилозирующему спондилоартриту дало основание использовать при осложненном псориазе те же принципы болезнь–модифицирующей терапии, которые были разработаны и с успехом применяются при лечении основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и которые направлены на подавление иммунопатологических нарушений. Среди БПВП, применяющихся при ПА, фигурируют цитостатические иммуносупрессоры (метотрексат, циклоспорин А), сульфасалазин, препараты золота, колхицин, ароматические ретиноиды, микофенолата мофетил, моноклональные антитела к цитокинам и их рецепторам. Далеко не все они нашли широкое применение в терапии осложненного псориаза из–за относительно низкой эффективности и возможности развития серьезных нежелательных реакций при длительном их применении. С другой стороны, при ПА должны назначаться такие лекарственные средства, которые способны активно воздействовать не только на симптоматику артрита и/или спондилита, но и способствовать регрессу кожных высыпаний. К таким препаратам относится, помимо метотрексата, инфликсимаба и других ингибиторов ФНО–a, лефлуномид, который занял достойное место среди других БПВП в терапии осложненного псориаза. В 2005 г. Фармакологическим комитетом Российской Федерации этот препарат был разрешен к использованию у больных ПА. Лефлуномид обладает уникальным механизмом действия, что определяется его иммуномодулирующими свойствами с наличием выраженной противовоспалительной и иммуносупрессивной активности. Это позволяет рассматривать его как средство патогенетической терапии воспалительных ревматических заболеваний, и прежде всего ревматоидного артрита, для которого он первоначально и был синтезирован. Терапевтическая активность лефлуномида связана с его активным метаболитом А77 1726. Этот метаболит ингибирует митохондриальный фермент дегидрооротат дегидрогеназу, который занимает ключевое положение в биосинтезе пиримидина de novo, а последний необходим для синтеза РНК и ДНК (табл. 2). Главными мишенями А77 1726 являются активированные Т–лимфоциты. Можно предполагать, что при ПА ингибиция пролиферации Т–лимфоцитов происходит в органах–мишенях, т.е. в синовиальной оболочке, воспаленных энтезах и коже. Лефлуномид блокирует стимулирующее действие провоспалительных цитокинов, включая ФНО–a, ИЛ–1, ИЛ–10 и интерферон–g, на пролиферацию клона Т–лимфоцитов в завершающей фазе клеточного цикла. С этих позиций его можно рассматривать как иммуномодулирующий агент, не обладающий цитотоксическим эффектом. Среди других биологических эффектов лефлуномида заслуживает внимания блокада экспрессии молекул клеточной адгезии и замедление хемотаксиса нейтрофилов, принимающих активное участие в воспалении. Он воздействует на В–лимфоциты, хотя существенно в меньшей степени, чем на Т–лимфоциты, и это приводит к супрессии синтеза иммуноглобулинов. Лефлуномид снижает экспрессию матричных металлопротеиназ и этим самым способствует уменьшению деградации хряща и кости, что позволяет ожидать снижения прогрессирования различных типов костной деструкции, столь характерных для ПА. Активный метаболит лефлуномида А77 1726 способствует ингибиции нуклеарного фактора NF–kB, который необходим для функционирования клеток иммунной системы, участвующих в воспалительном процессе. Особенностью лефлуномида является торможение пролиферации эпидермальных клеток благодаря торможению синтеза р 53 – регулятора негативного клеточного цикла, что имеет большое значение для псориаза, при котором закономерно наблюдается гиперпролиферация эпидермиса. Как известно, лефлуномид рассматривается как один из стандартных БПВП в терапии ревматоидного артрита [4,5]. При этом заболевании он показал высокую эффективность и безопасность, сравнимую с другими БПВП. При РА лефлуномид применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими базисными препаратами (например, с метотрексатом или сульфасалазином), а также с препаратами биологического действия. Он характеризуется не только симптом–модифицирующим действием, но и структурно–модифицирующим, которое выражается в торможении темпов деструкции суставов. При ревматоидном артрите его целесообразно назначать как у больных с «продвинутой» стадией, так и на самых ранних этапах развития заболевания. Многоплановый механизм терапевтической активности лефлуномида, воздействие его на различные процессы, принимающие самое активное участие в патогенезе ПА и его клинической презентации, дали основание к его апробации при осложненном псориазе. Это тем более представляется актуальным, так как многие БПВП, применяющиеся для лечения осложненного псориаза, далеко не всегда приводят к положительному эффекту и в то же время имеют широкий спектр серьезных побочных реакций. В частности, метотрексат, который рассматривается как «золотой» стандарт базисной противовоспалительной терапии, не влияет на одно из основных проявлений ПА – внутрисуставной остеолиз и другие виды костной резорбции, хотя, несомненно, он снижает темпы прогрессирования эрозивного артрита и позитивно влияет на многие системные проявления, улучшает функциональную активность и качество жизни таких больных. С другой стороны, при его применении в 60% и более наблюдаются нежелательные реакции, которые подчас носят серьезный характер и могут привести к летальному исходу. Среди этих реакций фигурирует не только оральный синдром, мукозит, эпиляция, токсические явления со стороны центральной нервной системы, остеопатия, аллергические проявления и эндокринные расстройства, но и такие тяжелые осложнения, как токсический гепатит, фиброз и цирроз печени или гематологические цитопении. По данным открытых исследований и отдельных клинических наблюдений, лефлуномид обладает терапевтической активностью при псориазе и ПА [6,7]. Liang и Barr [6] назначали лефлуномид по 10–30 мг/сут. больным ПА в течение 8–31 мес. Положительный эффект был достигнут у 66,6% больных. К концу наблюдения число болезненных суставов уменьшилось с 10,0 до 2,67, а воспаленных с 4,67 до 2,0. Достоверной динамике подверглись выраженность утренней скованности и ее интенсивность, а также показатели лабораторной активности воспалительного процесса. Высокая эффективность лефлуномида была показана и у больных с рефрактерным к проводимой терапии течением псориаза и ПА [3]. Наиболее значимым исследованием по изучению эффективности и безопасности лефлуномида при ПА является ТОPAS study (Treatment of Psoriatic Arthritis Study) [7]. Это 24–недельное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование было выполнено в 31 клиническом центре 9 стран. Все больные имели активный ПА с наличием 3 и более припухших и 3 и более болезненных суставов, а поражение кожи псориазом превышало 3% поверхности тела. Они получали стандартную дозу лефлуномида: в первые 3 дня насыщающую (по 100 мг/сут.), а затем по 20 мг/сут. на протяжении всего оставшегося периода лечения. В исследование вошли 190 больных с различными клинико–морфологическими вариантами суставного синдрома, из них 98 принимали лефлуномид (основная группа) и 92 – плацебо (контрольная группа). Основным критерием эффективности терапии был PsACR (Psoriatic Arthritis Response Criteria), который является критерием ответа на проводимую терапию ПА. Он представляет собой комбинированный показатель и включает глобальную оценку активности заболевания по мнению врача и больного, счет болезненных и счет припухших суставов. В работе оценивалось 76 суставов, включая дистальные межфаланговые суставы кистей и стоп, височно–нижнечелюстные, грудино–ключичные и грудино–акромиальные, т.е. те суставы, которые часто вовлекаются при ПА и намного