Лечение эпилепсии у детей

Зенков Л.Р. Эпилепсия - наиболее распространенное органическое церебральное расстройство детского возраста. Развивающийся мозг характеризуется преобладанием процессов возбуждения, способствующего развитию межнейрональных связей за счет нейрогенеза, аксонального спрутинга (ветвления аксонов) и интенсивного синапсоформирования. Избыточное возбуждение служит опережающему формированию функциональных связей, оборотной стороной которого является повышенная эпилептогенность. Важным фактором избыточной наклонности к эпилептогенезу в незрелом мозге является кальций-зависимая гипервозбудимость NMDA-рецепторов. Эта гипервозбудимость, в свою очередь, связана с большей зависимостью возбуждения от аминокислотной медиации нейропередачи. В базиллярном дендритном слое CA3 пирамидных нейронов гиппокампа функционируют рекуррентные возбуждающие цепи с избыточной NMDA-активностью, что приводит к каскадному нарастанию и генерализации возбуждения, поскольку как антидромная, так и ортодромная стимуляция вызывает только возбудительные постсинаптические потенциалы. В начальном постнатальном периоде уровень тормозного нейротрансмиттера ГАМК многократно ниже, чем в зрелом мозге, что может объяснять неэффективность ГАМК-ергических противосудорожных препаратов при «катастрофических» младенческих эпилепсиях. В незрелом мозге выражены подсистемы рецепторов, взаимодействие которых с ГАМК приводит к снижению порога судорожной готовности, а не к торможению, как в зрелом мозге. Задержка развития приводит к продолжению в период взросления незрелого типа реагирования на ГАМК, внося свой вклад во вторичный эпилептогенез. В незрелом мозге количество нейронов приблизительно в 3 раза больше, чем в зрелом. Редукция избыточных нейронов благодаря физиологическому апоптозу в процессе созревания сопровождается уменьшением числа упомянутых возбуждающих синаптических механизмов и снижением наклонности к избыточному эпилептогенезу. Дополнительным фактором эпилептогенеза является высокое электрическое сопротивление мембран незрелых нейронов, что приводит к эфаптической синхронизации плотно расположенных и слабо миелинизированных нейронов и аксонов (учитывая упомянутую количественную избыточность нейрональных элементов). Незрелость глии приводит к недостаточному удалению экстрацеллюлярного калия и избыточной деполяризации нейрональных мембран с наклонностью к пароксизмальным деполяризационным сдвигам [1,4,9]. Помимо нейротрансмиттеров, важную роль в эпилептогенезе и его торможении играют нейромодуляторы. Они регулируют активность синаптического образования. Чрезвычайно активным нейромодулятором-проконвульсантом в развивающемся мозге является кортикотропин-релизинг гормон (КРГ), играющий особую роль в патогенезе связанных с возрастом эпилепсий младенчества [4,10]. Эти особенности развивающегося головного мозга определяют клиническую специфику эпилепсии в детском возрасте. В частности, на детский возраст приходится манифестация и течение всех идиопатических (т.е. обусловленных собственными свойствами мозга) эпилепсий, которые у детей составляют около половины всех случаев заболевания. Симптоматические формы эпилепсии, связанные в большинстве случаев с перинатальными и внутриутробными вредностями [1,4,11], из-за перечисленных особенностей гипервозбудимости нередко принимают фармакорезистентное течение и влекут нарушения развития. Вместе с тем, поскольку течение эпилепсии в этот период определяется в существенной мере факторами развития, отдаленный прогноз у детей в отношении припадков значительно лучше, чем у взрослых [7,11]. Особенности лечения эпилепсии у детей определяются также тем, что из-за высокой скорости метаболизма дозы препаратов, отнесенные к весу тела, обычно больше, чем у взрослых. Общие принципы лечения эпилепсии Целью лечения эпилепсии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента. При правильной тактике ведения пациента и фармакотерапии более чем в половине случаев достигается излечение от эпилепсии. Не все случаи эпилептических припадков требуют медикаментозного лечения. Можно воздержаться от медикаментозного лечения в следующих случаях: а) первый изолированный эпилептический припадок; б) редкие или легкие эпилептические припадки при сравнительно доброкачественных идиопатических формах эпилепсии, не дезадаптирующие пациента; в) редкие (не чаще 1 в год) припадки, если в ЭЭГ не выявляется эпилептиформная и фокальная патологическая активность, поскольку не известно, будет ли следующий. Следует проинструктировать больного и родственников о необходимости избегать ситуаций повышенного риска и провоцирующих факторов. Специфическое долгосрочное медикаментозное противоэпилептическое лечение следует начинать только при достоверном эпилептичском расстройстве с повторяющимися припадками или (и) психическими, коммуникативными, когнитивными нарушениями, дезадаптирующими пациента. Показан регулярный сон (противопоказаны преждевременные пробуждения), душевный комфорт, активный в меру возможностей образ жизни. Следует избегать гиперинсоляции и гипертермии, избыточного приема чая и кофе, исключить алкоголь. Противопоказаны препараты: антигистаминные, некоторые антидепрессанты, нейролептики, агонисты допамина, местные анестетики, церебролизин, простагландин, симпатомиметические стимулянты (фенитиллин, пемолин, метилфенидат), хлороквин, индометацин, интерферон, изониазид, вазопрессин, виростатики и цитостатики, пенициллин в больших дозах, теофиллин и его дериваты, хинолон и пиперазин. J Вакцинацию от дифтерии проводить вакциной со сниженным содержанием антигенного компонента «d». J Вакцинация от ветряной оспы, гепатита А, пневмококка, менингококков допустима только в случаях крайней необходимости. J Противопоказана вакцинация цельным вирусом коклюша, парентеральная вакцинация против тифа, паратифа и холеры. Лабораторные исследования на переносимость препаратов следует повторять 1 и 3 месяца от начала лечения и далее с интервалами 4-6 месяцев. Лечение эпилепсии базируется на диагнозе формы эпилепсии согласно Классификации эпилепсий и эпилептических синдромов [1,8], поскольку от этого зависит выбор противоэпилептического препарата. Основными факторами отнесения к определенной форме являются этиология и церебральная локализация. С точки зрения этиологии все эпилепсии и синдромы подразделяют на идиопатические, симптоматические и предположительно симптоматические (криптогенные). Идиопатические - эпилепсии, связанные с полигенным или мультифакториальным наследованием, не обусловленные структурным повреждением мозга или другим известным заболеванием. Симптоматические - эпилепсии или синдромы, обусловленные выявляемым церебрально-органическим повреждением, известным нарушением обмена, развивающимся патологическим процессом. Симптоматические эпилепсии характеризуются: 1) макроструктурным или цито-архитектоническим поражением мозга с локализацией, соответствующей типу припадков; 2) церебральными внеприступными симптомами, соответствующими клинике припадков. Прогноз зависит от этиологии заболевания - часто отмечаются резистентность и нарушение нейропсихического развития. Криптогенные - предположительно симптоматические эпилепсии и синдромы, причина которых не выяснена. С точки зрения локализации все эпилепсии и синдромы подразделяют на: 1) связанные с локализацией (фокальные, парциальные); 2) генерализованные и 3) не определенные относительно того, являются ли они фокальными или генерализованными. Фармакотерапия в зависимости от формы эпилепсии С практической точки зрения целесообразно пользоваться модификацией Классификации эпилепсий и эпилептических синдромов, предложенной Комиссией по терминологии и классификации международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) [8] (табл. 1). Основные подгруппы форм эпилепсий и эпилептических синдрмов формируются по чертам существенного сходства внутри подгруппы. В таблице 1 новыми являются рубрики: фокальные семейные аутосомно-доминантные, выделенные из группы идиопатических фокальных по признаку доказанности типа наследования, и эпилептические энцефалопатии, выделенные из трех основных разделов классификации 1989 года по признаку наличия тяжелых перманентных внеприступных психо-неврологических нарушений, обусловленных эпилептической активностью мозга. Их характеристики и подходы к лечению изложены ниже. Прогрессивные миоклонус-эпилепсии составляют не более 1-2% всех случаев эпилептических припадков, поскольку являются проявлением многочисленных аутосомно-рецессивных заболеваний, в большинстве случаев имеют неблагоприятный прогноз. Рассмотрение вопросов ведения таких больных выходит за рамки лечения эпилепсии, как самостоятельного заболевания. Относительно «припадков, не обязательно требующих диагноза эпилепсии», объединенных в последней рубрике, общая тактика дана в начале предыдущего раздела. Начинать фармакологическое лечение следует с монотерапии одним из традиционных препаратов первого выбора (вальпроевая кислота - ВПА или карбамазепин - КБЗ) с доведением дозы до эффективной. Если на максимальной допустимой дозе в течение периода, соответствующего выравненной концентрации препарата в плазме, не достигается улучшения, добавляется другой препарат, соответствующий форме эпилепсии, и в случае успеха делается попытка перехода на монотерапию этим препаратом. При неуспешности полной отмены первого препарата пациента оставляют на дуотерапии. При неуспешности традиционных препаратов постепенно переходят на препарат из числа новых (ламотриджин - ЛТГ, леветирацетам - ЛВТЦ, топирамат - ТПМ, окскарбазепин - ОКБЗ, габапентин - ГБП) по тем же правилам. Рекомендуется использовать одновременно не более двух противосудорожных препаратов, как исключение добавляется кратковременно третий противосудорожный препарат (обычно бензодиазепин). Препараты первого поколения (барбитуровые и фенитоин - ФТ) из-за значительного количества осложнений используют при неэффективности перечисленных выше. Бензодиазепины (клоназепам - КЗП, нитразепам - НЗП, клобазам - КЛБЗ) рекомендуется применять только при неэффективности других препаратов на время до 3-6 недель во избежание развития толерантности и привыкания только при неконтролируемом утяжелении и учащении припадков или при тяжелых эпилептических энцефалопатиях. Выбор фармакологического лечения зависит от достижимой точности диагноза: а) диагноз эпилепсия, но не удалось уточнить форму; б) установлена форма эпилепсии, относящаяся к одной из основных подгрупп классификации и терминологии: 1) фокальная идиопатическая, 2) фокальная симптоматическая (или криптогенная), 3) генерализованная идиопатическая, 4) эпилептическая энцефалопатия. Фармакотерапия эпилепсии при неуточненной форме При неуверенности в форме эпилепсии следует начинать с препарата с наиболее широким спектром действия - ВПА. При неуспешности ВПА уточняется форма эпилепсии и подбирается более специфичный для данной формы препарат. При упехе и медикаментозной ремиссии в возрасте 2-5 лет может быть поставлен вопрос о постепенной отмене фармакотерапии (рис. 1). Фармакотерапия фокальных идиопатических эпилепсий В связи с обычно благоприятным течением и прогнозом в случаях, когда припадки не дезадаптируют пациента и отсутствуют психические и поведенческие расстройства, можно воздержаться от фармакотерапии. В противном случае при большинстве фокальных идиопатических эпилепсий препаратом выбора является вальпроевая кислота. Отмена терапии обычно производится при отсутствии припадков в течение 1 года -2 лет при нормальной ЭЭГ. Если вальпроевая кислота в достаточных дозах не эффективна, следует пробовать ЛВТЦ, ЛТГ, ТПМ или другие препараты (рис. 2). При идиопатических фокальных эпилепсиях применяют следующие препараты: ВПА, ЛТГ, ТПМ, ЛВТЦ, КБЗ, ОКБЗ, ФТ, фенобарбитал (ФБ). В таблице 2 даны особенности лечения отдельных форм идиопатических фокальных эпилепсий. Фармакотерапия фокальных симптоматических (криптогенных) эпилепсий Преп