Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными b–адреноблокаторами

Задионченко В.С., Щикота А.М., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Игнатова Ю.В., Багатырова К.М., Петрунек Э.А., Терехова Т.М., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Круглов С.В., Покидышев Д.А., Земнина О.А. В настоящее время под термином «хроническая обструктивная болезнь легких» (ХОБЛ) подразумевается заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, как правило, имеющее прогрессирующий характер и вызванное аномальной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными факторами [14]. Закономерным следствием патологического воздействия ХОБЛ на сердечно-сосудистую систему является формирование хронического легочного сердца (ХЛС), которое в большинстве случаев и предопределяет неблагоприятный прогноз заболевания (в настоящее время ХЛС занимает третье место среди причин сердечно-сосудистой смерти после острого инфаркта миокарда и артериальной гипертонии, а при наличии развернутой клинической картины двухлетняя выживаемость больных составляет 45%). Терапия сердечной недостаточности при хроническом легочном сердце является трудной клинической задачей, во многом нерешенной, что объясняется особенностями течения заболевания и недостаточной эффективностью лечения этих больных. До настоящего момента не разработаны стандарты лечения ХЛС, поэтому лечение зачастую проводится по стандартам терапии недостаточности кровообращения ишемического генеза [28]. На наш взгляд, наиболее точным является определение хронического легочного сердца, предложенное в 1991 году В.П. Сильвестровым, согласно которому «под легочным сердцем следует понимать весь комплекс нарушений гемодинамики (в первую очередь вторичную легочную гипертензию), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочного аппарата и проявляющийся на конечном этапе необратимыми морфологическими изменениями правого желудочка сердца с развитием прогрессирующей недостаточности кровообращения». Пусковым механизмом развития ХЛС является гипоксическая легочная вазоконстрикция, приводящая к формированию легочной гипертонии, в основе развития которой лежит ряд патогенетических факторов: альвеолярная гипоксия и гиперкапния с возникновением альвеолярно-капиллярного рефлекса, повышение внутриальвеолярного и внутригрудного давления, полицитемия, изменение реологии крови, метаболизма биологически активных веществ в легких [23]. Важная роль в формировании и прогрессировании легочной гипертонии отводится изменениям на уровне микроциркуляторного русла. Морфологическим субстратом патологического процесса является утолщение мышечного слоя в артериолах, отек интерстиция сосудов, периваскулярный склероз, отек эндотелиоцитов, спазм артериол, зияние венул, агрегация форменных элементов. На ранних этапах формирования недостаточности кровообращения данные изменения являются обратимыми и обусловлены действием нейрогормонов; при прогрессировании заболевания сосудистые расстройства нарастают, отмечается разобщение центральных и периферических звеньев кровотока, снижение его объемной скорости. Таким образом, выраженная дисфункция эндотелия, гиперактивация вазоконстрикторных и ремоделирующих агентов приводят к гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов; увеличивается относительная толщина сосудистой стенки, уменьшается внутренний диаметр сосуда, увеличивается общее периферическое сосудистое сопротивление [9]. В настоящее время эндотелиальную дисфункцию рассматривают как одно из центральных звеньев патогенеза сердечной недостаточности [4]. В свете современных биохимических и патофизиологических представлений эндотелиальные клетки являются автономным сердечно-сосудистым эндокринным органом, выполняющим ряд важнейших функций. Эндотелий принимает участие в высвобождении вазоактивных веществ и дезагрегантов, участвует в фибринолизе, регуляции иммунных реакций. Клетки эндотелия имеют собственную ферментативную активность, воздействуют на гладкомышечные клетки, регулируя их рост и защищая от действия вазоконстрикторов [24]. Одним из основных вазоактивных агентов, продуцируемых эндотелием, является эндотелийрелаксирующий фактор (EDRF). Следуя мнениям различных авторов, можно считать EDRF идентичным молекуле NO, или NO является главным компонентом EDRF, но по своим свойствам они несколько различаются. Оксид азота в составе EDRF является мощным эндогенным вазодилататором, вызывая расслабление гладкой мускулатуры стенок сосудов, принимает участие в регуляции системного и легочного сосудистого сопротивления, процессах коагуляции крови, уменьшая агрегацию тромбоцитов и их адгезию [8]. Оксид азота подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и может ингибировать пролиферацию клеток в легочных сосудах, таким образом изменяя процессы их структурной перестройки, которые имеют место при гипоксии у больных ХОБЛ и ХЛС [10]. Кардиомиоциты экспрессируют 2 типа синтаз NO - индуцибельную и эндотелиальную. В легких человека изоформы NO-синтаз экспрессируются в легочных сосудах, дыхательных путях и паренхиме легких. Угнетение синтеза NO эндотелием рассматривают как один из основных патогенетических механизмов прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза, хотя при ряде заболеваний выявлено не снижение, а напротив, патологическая гиперпродукция оксида азота. Еще одним маркером эндотелиальной дисфункции при сердечной недостаточности является фактор Виллебранда, впервые использованный в этом качестве B. Boneu et al. [16]. Фактор Виллебранда - сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами; его основные функции - это стабилизация VIII фактора свертывания крови и тем самым стимуляция начала тромбообразования, усиление адгезии и агрегации тромбоцитов и, следовательно, влияние на микроциркуляцию. Установлено повышение уровня фактора Виллебранда при заболеваниях, сопровождающихся хроническим нарушением функции эндотелия, в том числе при ХЛС, а также корреляция степени повышения его уровня с выраженностью эндотелиальной дисфункции. Другим патологическим процессом, который инициируется при гипоксии и развитии недостаточности кровообращения, является апоптоз - запрограмированная клеточная смерть. В условиях нормальной деятельности организма программируемая гибель клеток служит для удаления ненужных структур и поврежденных нефункционирующих клеток [5]. В патологических условиях апоптоз перестает быть адаптивной реакцией и формирует одно из звеньев патогенеза сердечной недостаточности, снижая сократительную функцию миокарда [6,21]. Индукторы апоптоза (фактор некроза опухоли-a, активные формы кислорода и др.) связываются с так называемыми «рецепторами смерти» на поверхности кардиомиоцита, запуская многоэтапный внутриклеточный процесс, реализуемый при помощи каспаз. Каспазы - семейство эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, специфически активирующихся в апоптозных клетках и детерминирующих запрограммированную гибель клетки. Апоптоз приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разреживанию капиллярной сети [18]. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия. Главным фактором, обеспечивающим защиту эндотелиальных клеток от апоптоза, служат вырабатываемые эндотелиальной NO-синтазой низкие концентрации оксида азота, в то время как гиперпродкуция NO, приводящая к накоплению в клетках токсичного пероксинитрита, является мощным проапоптотическим фактором [13,26]. Недостаточная эффективность терапии хронического легочного сердца, особенно при его декомпенсации, заставляет искать новые подходы к решению этой проблемы. Одним из перспективных направлений в данной области является использование препаратов группы b1-адреноблокаторов. Патофизиологическим обоснованием использования высокоселективных b1-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ, осложненной ХЛС, является то, что одно из центральных мест в патогенезе сердечной недостаточности занимает хроническая гиперактивация симпато-адреналовой системы, приводящая к развитию ряда патологических эффектов, в числе которых дисфункция, некроз и апоптоз кардиомиоцитов вследствие увеличения оксидантного стресса и перегрузки их двухвалентным кальцием, ухудшение гемодинамики в результате систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, электрическая нестабильность миокарда и увеличение частоты сердечных сокращений, стимуляция вазоконстрикторных и антидиуретических нейрогуморальных систем, изменение чувствительности и количества активных b-рецепторов в миокарде. С высокой активностью симпато-адреналовой системы связывают и так называемый воспалительный синдром у больных поздних стадий ХСН, возникающий в результате активации системы цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли-a [15]. Эффективность b-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и ДКМП была доказана рядом международных многоцентровых исследований (US CARVEDILOL TRIAL, COPERNICUS, CIBIC II, MERIT-HF) [1]. Наличие ХОБЛ долгое время являлось противококазанием для применения препаратов данной группы. Решением этой проблемы во многом явилось использование высокоселективных b1-адреноблокаторов, практически не оказывающих влияния на адренорецепторы бронхиального дерева [11,18,20]. При этом особое место занимает небиволол - b-адреноблокатор «нового типа», обладающий двумя фармакологическими эффектами: это высокоселективная блокада b1-адренорецепторов и модулирующее действие в отношении высвобождения оксида азота (NO) эндотелием сосудов [3,7,12]. Таким образом, небиволол лишен неблагоприятного вазопрессорного действия на периферические сосуды, характерного для многих b-блокаторов [17]. Механизм воздействия небиволола на эндотелий сосудов до конца не изучен, вероятно, он связан с повышением уровня внутриклеточного кальция и потенцированием синтеза NO через нерецепторные механизмы [27]. Также имеются данные о наличии у небиволола антиоксидантных свойств, способствующих стабилизации NO [22]. Еще одним преимуществом небиволола является большая продолжительность действия, позволяющая использовать его один раз в сутки, и хорошая переносимость препарата, низкий риск возникновения побочных действий [2]. Целью нашей работы явилось изучение функции эндотелия и состояния микроциркуляторного русла, а также центральной гемодинамики и функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ, осложненной ХЛС, и оценка влияния на вышеуказанные показатели небиволола. Материалы и методы Обследовано 38 больных ХОБЛ, осложненной формированием хронического легочного сердца, 26 - с декомпенсированным, 12 - с компенсированным ХЛС. Среди пациентов было 30 мужчин и 8 женщин, средний возраст составил 69,7±7,4 лет, средняя длительность ХОБЛ - 21,6±8,1 лет. 95% (36 человек) больных курили, из них стаж курения более 40 лет имели 29% пациентов. Диагноз «хроническое легочное сердце» у всех пациентов был подтвержден данными комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования. На протяжении 6 месяцев пациенты в составе комплексной терапии получали небиволол (Небилет, фармацевтическая компания «Берлин Хеми АГ», Германия) в дозе 2,5-5 мг в сутки однократно утром, под контролем ФВД, ЧСС, уровня артериального давления. В исследование не включались больные с бронхиальной астмой, эндокринными заболеваниями, онкопатологией, выраженной гипотонией, брадикардией, системными заболеваниями, органическим поражением печени и почек. Исследование вентиляционной способности легких проводилось на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» с регистрацией петли поток-объем с компьютерным расчетом показателей. Определялись основные показатели функции внешнего дыхания. Для оценки функционального состояния эндотелия изучался уровень конечных метаболитов NO - нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, с использованием реакции Грисса. Определялось процентное содержание фактора Виллебранда при помощи лазерного агрегометра БИОЛА. Интенсивность апоптоза оценивалась по уровню активности каспаз (ферментов - индукторов апоптоза) в лимфоцитах периферическо