Комплексные антиоксиданты (Каротино) в практике лечения сердечно–сосудистых заболеваний

Шилов А.М., Мельник М.В., Воеводина Е.С. Ишемические эпизоды в сердце сопровождаются функциональными и морфологическими изменениями в миокарде, которые являются следствием истощения фосфатных макроэргов (энергетический резерв кардиомиоцитов) и оксидативного стресса (образование избыточного количества свободных радикалов) с перекисным окислением липидов клеточных мембран. Истощение энергетического резерва кардиомиоцитов (фосфатные макроэрги) - результат нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях из-за дефицита кислорода. Энергетический метаболизм в миокарде представляет собой механизмы взаимосвязи между доставкой О2 и его утилизацией функционирующими субклеточными структурами кардиомиоцита. В условиях гипоксии (внутриклеточная недостаточность О2) энергетическая потребность кардиомиоцитов обеспечивается за счет активации анаэробного гликолиза, что ведет к истощению эндогенных запасов АТФ, АДФ и аденозина. Истощение энергетического резерва сопровождается накоплением молочной кислоты, развитием клеточного ацидоза, деструкцией клеточных мембран (сарколеммы). Изменение тканевого дыхания в сторону анаэробных путей воспроизводства энергии является одним из основных патогенетических механизмов развития гипоксических и ишемических повреждений органов и тканей. Перекисное окисление липидов - результат неспособности цитохромной системы клетки утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода и избыточного формирования активных форм кислорода (АФК) после восстановления кровотока. Интенсивность метаболизма в миокарде и поглощение О2 находятся в тесном сопряжении с уровнем ПМО2, контролируемого активностью насосной деятельности сердца; в свою очередь, доставка необходимого количества О2 регулируется изменениями объемного коронарного кровотока. Во время ишемии сердечной мышцы происходят выраженные изменения в утилизации субстратов энергетического метаболизма (ЖК, углеводы, белки). По мере уменьшения доставки О2 наблюдаются значительное снижение активности окислительного метаболизма, который все еще остается преобладающим (до 90%) источником образования АТФ. В условиях кратковременной ишемии лактат и другие продукты недоокисленного фосфорилирования (ацидоз) вымываются из кардиомиоцитов и гликолиз может поддерживаться на допустимом физиологическом уровне. В условиях тяжелой ишемии (отсутствие кровотока) лактат и Н+ накапливаются в кардиомиоцитах, с блокированием гликолиза, что ведет к необратимому повреждению клеток миокарда. Основными источниками синтеза энергии в миокардиальной клетке являются СЖК, глюкоза и лактат. В меньшей степени в качестве источников энергии используются аминокислоты (белки) и кетоновые тела. На использование каждого энергетического субстрата оказывает влияние целый ряд факторов. Эти факторы включают в себя уровень миокардиального кровотока и доставки О2, уровень гормонов в плазме крови, концентрация метаболических субстратов в миоплазме и продуктов их деградации. В миокарде в условиях основного обмена (натощак) на окисление глюкозы расходуется не более 30% поглощенного кислорода, на окисление лактата - около 10%, а на окисление СЖК - 60-70% доставленного О2. После еды наоборот, когда пища содержит большое количество углеводов и повышается концентрация инсулина в крови, на окисление глюкозы расходуется более 70% поглощенного миокардом кислорода, на окисление лактата около 30%. При приеме богатой белками пищи усиливается окисление аминокислот, с использованием небольшой части поглощенного кардиомиоцитами О2. Современные достижения в изучении функции клеток (в частности эндотелия) различных органов указывают на ведущую роль оксидативного стресса - избыточное образование активных форм кислорода (АФК - О2-), в формировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), через перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточной мембраны (рис. 1). АФК - О2- (супероксиды), имеющие неспаренный электрон, в зависимости от концентрации оказывают прямо-противоположные биологические эффекты: при нормальной концентрации - регуляторный, при избыточной концентрации - токсический эффекты. Главным источником АФК в клетках являются митохондрии (Мх), при нормальном функционировании которых 98% поступившего кислорода используют для окисления субстратов с образованием АТФ (главного энергетического субстрата клеток) и 2% - для синтеза АФК, который может значительно возрастать при различных патологических состояниях (рис. 2). После восстановления кровотока поврежденные митохондрии не способны полностью утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода, часть которого используется другими окислительными системами клеток и сопровождается образованием повышенного количества АФК. Активность одного из мощных окислительных ферментов - ксантиноксидазы - находится на низком уровне в условиях аэробного обмена, но резко возрастает при гипоксии, кроме того, ишемия способствует переходу Fe3+ в Fe2+. Сочетание этих двух факторов способствует избыточному формированию АФК. В настоящее время выделяют три формы АФК: первичные, вторичные и третичные (рис. 3). Первичные АФК - оксид азота (NO) и супероксид (О2-) обладают регуляторными функциями: NO - оказывает сосудорасширяющий эффект, О2- с помощью фермента супероксиддисмутазы последовательно превращается в перекись водорода (Н2О2) и гипохлорид (ClO-), которые используются макрофагами для борьбы с бактериями (регуляция клеточного иммунного статуса). Вторичные АФК - гидроксильный и липоксильный радикалы (ОН- и LO-) образуются из первичных форм АФК через их взаимодействие с избыточным супероксидом и образованием двухвалентного из трехвалент-ного железа (Fe3+>Fe2+). Именно эта категория АФК обладает сильным токсическим действием на липиды клеточных мембран, молекулы ДНК, углеводы и белки. Третичные АФК образуются при нейтрализации вторичных АФК молекулами антиоксидантов, и их роль может быть разнообразной. Предполагаемый механизм действия оксидативного стресса на сосудистое русло, опосредуется через блокирование доступности NO (главного регулятора функции эндотелия) к тканям сосудистой стенки. Биодоступность NO в определенной степени зависит от его взаимодействия с активными кислородными радикалами - О2-. Избыточное количество О2- (при различных патофизиологических ситуациях) инактивирует NO in vivo с нарушением функции сосудов. «Побочная» ветвь использования О2 (оксидантная система), в силу своей потенциальной опасности для клеточных структур, в процессе эволюции способствовала формированию защитной системы антиоксидантов, которая представлена ферментами и низкомолекулярными соединениями, и в зависимости от своей локализации и способности к растворению в разных средах, подразделяется на липофильные и гидрофильные антиоксиданты. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты). Первое звено антиоксидантной «защиты» - гидрофильные соединения супероксиддисмутазы (СОД), которая переводит супероксид - анион (О2-) в электронейтральную форму Н2О2 (перекись водорода), с последующим ее выведением из клетки через расщепление до О2 и Н2О двумя ферментами: каталаза и глутатионпероксидаза (рис. 4). В основе перекисного окисления лежит цепная реакция разрушения ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Поэтому в клеточных мембранах имеются собственные липофильные антиоксиданты: коэнзим Q10 и ?-токо-ферол (витамин Е). Коэнзим Q10 занимает центральное место в антиоксидантной системе. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон («вездесущий хинон»), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения, а его содержание в миокарде значительно выше, чем во всех остальных тканях различных органов. С возрастом содержание убихинона в миокарде снижается в 1,5-2 раза, что значительно снижает защитную роль антиоксидантной системы. Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном в 1957 г., а в 1958 г. К. Фолкерс определил его структуру. В 60-х годах была показана роль коэнзима Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи митохондрий - «фабрике» энергетических субстратов (АТФ) для жизнедеятельности клетки. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10, как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию. Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови фосфолипиды («мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации активными формами кислорода. Синтез коэнзима Q10 в организме осуществляется из аминокислоты тирозина при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход возрастает при физических, эмоциональных нагрузках и окислительном стрессе в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний. Уникальность обсуждаемого вещества - в его способности регенерировать (воспроизводиться) под действием ферментных систем организма, что отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов (витамины Е, А, С, ?-каротин), которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения. Метаболизм убихинона тесно связан с метаболизмом другого липофильного антиоксиданта - витамина Е, являющегося наиболее эффективным антиоксидантом в миокарде. Убихинон способен регенерировать восстановленную форму витамина Е. При этом концентрация витамина Е в плазме возрастает в несколько раз. Концентрация убихинона в клетках тканей значительно выше, чем витамина Е, а в плазме имеют место обратные соотношения. Витамин Е относится к группе ?-токоферолов, способен улучшать иммунный статус (особенно у пожилых людей), снижать риск развития атеросклероза - фактор риска ИБС и ее осложнений, что косвенно свидетельствует о его полезности в улучшении качества и продлении жизни. Способность ?-токоферолов ингибировать перекисное окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) дает основание предполагать его эффективность в профилактике ИБС через подавление атерогенеза, что подтверждается данными 4-х многоцентровых клинических исследований, посвященных возможному профилактическому действию витамина Е на развитие ССЗ. В законченном исследовании CHAOS [Cambridge Heart Antioxdant Study, 1996], при включении в программу лечения витамина Е в течение 5-10-дневного периода наблюдения, у больных с коронарографическими признаками атеросклеротической коронарной окклюзии отмечено снижение на 77% числа нефатальных инфарктов миокарда [1,5,9,11]. В клинической практике повреждающее действие АФК на клеточном уровне классически иллюстрируется в процессе развития ОИМ. Восстановление коронарного кровотока в области ишемии миокарда сопровождается «нахлынувшим» поступлением О2 в клетки кардиомиоцитов. Во время ишемии концентрация О2 в кардиомиоците резко падает, с одновременным повышением активности ксантиноксидазы и переходом окисленных атомов Fe3+ в Fe2+. Оба эти процесса при повышении парциального давления О2 в цитоплазме резко активизируют образование ОН- и повреждение внутриклеточных структур с возможной гибелью клетки (апоптоз). Аналогичные механизмы нарушения функции и повреждения сосудистого эндотелия прослеживаются при АГ и развитии атеросклероза. Исходя из вышеизложенного при лечении ОИМ, как результат прогрессирования ИБС, и ХСН логично исполь-зование препаратов обладающих антигипоксическими (улучшение транспорта и утилизации О2) и антиоксидантными (восстановление антиоксидантной системы) эффектами, к группе таких препаратов относится каротино - масло красных плодов ново-зе-ланд-ской пальмы. Более чем 25-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных, убедительно доказывает р