Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового?

Остроумова О.Д., Шапошник И.И., Пауков С.В., Жижина С.А., Фролова Л.И. Артериальная гипертония (АГ) в Российской Феде-рации, как и во всем мире, наряду с курением, абдоминальным ожирением, атеросклерозом и сахарным диабетом (СД), является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. При этом между уровнем артериального давления (АД), особенно систолического, и риском развития осложнений существует линейная зависимость: чем выше АД, тем больше вероятность развития ИМ, инсульта, ХСН и хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому первостепенной (хотя и не единственной) задачей в лечении АГ является снижение АД до целевых уровней. В ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие десятки тысяч больных АГ, показано, что снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В исследовании HOT определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфарктов миокарда, инсультов и др.) сведен к минимальному. Эти результаты положены в основу и европейских и 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.). У больных с АГ и СД и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт.ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) - ниже 140/90 мм рт.ст. Польза от снижения АД доказана не только в крупных многоцентровых исследованиях, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США. Однако, несмотря на то что разработка и внедрение в широкую практику высокоэффективных антигипертензивных препаратов сделали АГ одним из самых модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосу-дистых заболеваний и их осложнений, до сих пор даже в Западной Европе и США не достигнут адекватный контроль за уровнем АД. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30%, а в России - у 17,5% женщин и 5,7% мужчин, больных АГ. В чем причина столь низкой частоты достижения целевого уровня АД? Причин, безусловно, несколько, но очевидно, что такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности антигипертензивной терапии. Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30-50% пациентов даже с АГ I-II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140-159/90-99 и 160-179/ 100-109 мм рт.ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ также удавалось лишь при использовании у большинства из них комбинации двух и более препаратов. Так, в исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY - 48,5%, ALLHAT - 62%, STOP-Hypertension - 66%, INVEST - 80%, LIFE - 92% (рис. 1). Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и «рутинная» клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мяс-никова РК НПК МЗ РФ, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ «ответили» на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, а у 25% - 3 лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия. Исходя из вышеизложенного, возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз антигипертензивных препаратов из разных классов. Предпочтение к применению комбинированной терапии заметно возросло в течение последних лет, что нашло отражение в рекомендациях экспертов ВНОК (2004 г.), так же, как и в последних европейских (ЕОГ-ЕОК) и американских (JNC VII) рекомендациях по лечению АГ. Так, согласно отечественным рекомендациям, возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения даже у пациентов с I cтепенью (140-159/ 90-99 мм рт.ст.) АГ, а начиная со второй степени АГ, она рекомендована в подавляющем большинстве случаев (рис. 2). Cогласно рекомендациям ВНОК, комбинированную терапию уже на старте лечения, минуя стадию монотерапии, следует назначать больным с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст., при наличии СД, протеинурии, ХПН, поражения органов-мишеней. Неоспоримыми преимуществами комбинированной терапии являются: • Значительное усиление антигипертензивного эффекта. Это происходит потому, что при назначении рациональных комбинаций происходит не просто механическое сложение эффективности двух лекарственных средств, а потенциирование их действия. Во-первых, разные препараты воздействуют на различные механизмы повышения АД, тем самым дополняя действие друг друга. Во-вторых, происходит торможение контрегуляторных механизмов, которые запускаются практически всегда на начальных этапах назначения антигипертензивных препаратов и приводят к уменьшению их эффективности. • Уменьшение частоты побочных эффектов. Это связано с тем, что при комбинированной терапии применяют более низкие дозы препаратов, входящих в состав комбинации, а чем ниже дозы, тем меньше побочных эффектов. Кроме того, ряд комбинаций приводит к взаимной нейтрализации некоторых побочных эффектов их компонентов. Наиболее известный пример - это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагониста рецептора к ангиотензину II (АРА), которые повышают уровень калия в плазме крови, с диуретиками, которые снижают уровень калия. • Увеличение количества пациентов, которые «от-ветят» на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД. Существую-щие на сегодняшний день клинические, лабораторные и инструментальные методы не позволяют, к сожалению, определить, какой (или какие) именно механизм(-ы) обеспечивает(-ют) высокое АД у данного конкретного пациента. На практике это оборачивается длительным по времени подбором антигипертензивного средства, и редко первый выбранный препарат идеально подходит больному. Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение. • Наиболее эффективная защита органов-ми-ше-ней АГ и, следовательно, более эффективное снижение риска осложнений. Однако следует помнить, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенциировании антигипертензивного действия и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь рациональным комбинациям. К ним относят сочетания диуретика с b-блокатором, диуретика с иАПФ или АРА, диуретика с антагонистом кальция (АК), АК с иАПФ или АРА, АК (дигидропиридинового ряда) с БАБ, a- и b-блокатора. Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта у максимального количества пациентов, который сочетается с отличными переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротективными свойствами. Каким пациентам прежде всего показано назначение комбинированной терапии? Как уже было отмечено выше, прежде всего это пациенты с АГ II-III степени (то есть повышением АД, начиная от уровня 160/100 мм рт.ст. и выше), поскольку использование монотерапии низкими и средними дозами (большие дозы не рекомендованы из-за увеличения количества побочных реакций) при таких заведомо высоких исходных уровнях АД не позволит добиться желаемого снижения АД. Очень показательны в этом плане результаты первого крупного многоцентрового исследования РОСА (Рос-сийское исследование Оптимального снижения Арте-ри-аль-ного давления). Пациенты основной группы - группы А (интенсивное ступенчатое назначение 4 классов антигипертензивных препаратов) - в течение 4 недель получали лечение фиксированной дозой (40 мг) ретардной формы нифедипина. У больных, не достигших целевого уровня АД, последовательно, каждые 4 недели присоединяли 20 мг эналаприла, 25 мг гидро-хлортиазида и 50 мг метопролола. Через 52 недели лечения целевой уровень АД отмечен у 97,6% больных, при этом монотерапия оказалась эффективной почти у половины больных с АГ I cтепени (47,9%), лишь у каждого 5-го пациента с АГ II cтепени (21,9%) и только в 9,1% случаев - при АГ III степени. Во-вторых, частота назначения комбинированной терапии возрастает у больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Известно, что добиться целевого уровня систолического АД гораздо труднее, чем диастолического. Так, согласно результатам популяционного исследования NHANES III, достижение целевого уровня диастолического АД зарегистрировано у 73% больных АГ, тогда как систолического - лишь у 34%. Согласно данным исследования РОСА, в основной группе (группа А) монотерапия была эффективна через 52 недели лечения только у 41% пациентов с ИСАГ. В-третьих, в комбинированной терапии нуждается подавляющее большинство больных с СД, поскольку целевые уровни АД у них ниже (менее 130/80 мм рт.ст.), чем у пациентов без СД (менее 140/90 мм рт.ст.). В исследовании РОСА даже в группе А целевое АД в подгруппе больных с СД отмечено лишь в 32,2% случаев (для сравнения, в целом по группе в 97,6% случаев), а в группе Б (больные продолжали лечение антигипертензивными препаратами, ранее назначенными в поликлинике) - только в 22,0% (в целом по группе - в 57,6% случаев). В связи с тем что комбинированная терапия стала основным направлением при лечении больных АГ, все более широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, то есть содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Такие лекарственные формы, обладая всеми преимуществами комбинированной терапии вообще (более выраженный антигипертензивный эффект, увеличение количества «ответчиков» на лечение, меньшая частота побочных реакций, выраженное органопротективное действие), имеют ряд дополнительных преимуществ над произвольными комбинациями. К этим дополнительным преимуществам относят: • простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению; • уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированного препарата меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых врачом раздельно; • исключение возможности использования нерациональных комбинаций. В последний год резко возрос интерес к использованию в клинической практике комбинации ингибиторов АПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Это, безусловно, закономерное явление связано с результатами исследования АSCOT-BPLA, в котором участвовали почти 20 тысяч больных АГ. Было показано, что использование комбинации «дигидропиридиновый антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» приводит к значительному и достоверно большему по сравнению с комбинацией «b-блокатор плюс диуретик» снижению всех без исключения осложнений АГ: инфаркта миокарда и смерти от ИБС, инсульта (фатального и нефатального), общей смертности, развития почечной дисфункции, атеросклероза периферических артерий и новых случаев сахарного диабета (рис. 3, 4). При этом было выявлено достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД на фоне комбинации «антагонист кальция+ингибитор АПФ». К сожалению, в нашей стране данная комбинация антигипертензивных средств назначается врачами общей практики недостаточно часто. Так, согласно исследованию ПИФАГОР, частота назначения комбинации «антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» состав-ляет лишь19% и занимает третье место, уступая комбинации «ингибитор АПФ плюс диуретик (32%)» и «b-блокатор плюс диуретик» (26%). Рассмотрим преимущества комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция». Как ингибиторы АПФ, так и антагонисты кальция снижают АД, действуя как вазодилататоры. Оба класса этих антигипертензивных средств также обладают и натрийуретическим действием. При этом механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов кальция кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет «нейтрализовать» контррегуляторн