Клинико–фармакологические аспекты применения бисопролола

Семенов А.В., Кукес В.Г. Как известно, b-адреноблокаторы представляют собой препараты, которые конкурентно (обратимо) и избирательно ингибируют связывание катехоламинов с b-адренорецепторами. За более чем 40-летний период b-адреноблокаторы заняли прочные позиции в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердеч-но-сосудистых заболеваний. Шагом вперед в клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств (ЛС) являлось создание и внедрение в клиническую практику высокоселективных в отношении b1-адренорецепторов b-адреноблокаторов, эталоном которых является бисопролол (Конкор). В настоящее время доказана высокая эффективность b-адрено-блокаторов, и в частности бисопролола, при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты: особенности бисопролола Фармакологические эффекты b-адреноблокаторов можно подразделить на [1]: • обусловленные блокадой b1-адренорецепторов; • обусловленные блокадой b2-адренорецепторов; • не связанные с блокадой b-адренорецепторов. Кардиальные фармакологические эффекты b-адреноблокаторов связаны с блокадой преимущественно b1-адренорецепторов сердца. b-адренобло-каторы, связываясь с b1-адренорецепторами, препятствуют взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов (норадреналина, адреналина), что ведет к снижению стимулирующего действия Gs-белка, связанного с b1-адреноцептором на аденилатциклазу. Ее активность резко падает, что проявляется в замедлении синтеза цАМФ. Снижение содержания внутриклеточного цАМФ приводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются неактивными, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы, которые остаются закрытыми и, таким образом, снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который мог бы играть роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из депо (сарко-плазматического ретикулума). В «рабочих» кардиомиоцитах отсутствие ионов кальция приводит к тому, что не может образоваться комплекс кальций-тропонин С, способный «освободить» места связывания сократительных белков актина и миозина, следствием этого является невозможность образования актино-миозинового комплекса и снижение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект). Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца (сино-атри-ального узла - SA узла) приводит к уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и угнетению проводимости (отрицательный дромотроный эффект), в большей степени в антеградном направлении через AV узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрицательный батмотропный эффект), особенно в клетках SA узла, AV узла, предсердий и в меньшей степени - желудочков. Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, что обосновывает возможность применения b-адреноблокаторов в качестве антиангинальных ЛС у больных ИБС. Наличие у этой группы ЛС способности угнетать проводимость и автоматизм обусловливает антиаритмическое действие b-адреноблокаторов. По-ни-жение содержания внутриклеточного кальция за счет блокады b1-адренорецепторов в клетках юкст-гло-мерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается угнетением выброса ренина в кровь, уменьшением образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса (за счет уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС) ведет к снижению АД и определяет эффективность бета-адреноблокаторов в качестве антигипертензивных ЛС [2]. С блокадой b2-адренорецепторов при применении низкоселективных в отношении b1-адренорецепторов препаратов связан целый ряд нежелательных лекарственных реакций, что не характерно для бисопролола. Так, блокада b2-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ. Снижение уровня внутриклеточного цАМФ приводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются неактивными, а значит, не способны фосфорилировать и подав-лять активность киназы «легких» цепей миозина. По-след-няя, в свою очередь, начинает активно фосфорилировать «легкие» цепи сократительного белка миозина, при этом миозин соединяется с актином и осуществляется сокращение гладкомышечной клетки, сопровождающиеся повышением тонуса бронхов и развитием бронхоспазма. По аналогичному механизму повышается тонус матки (стимуляция родовой деятельности); активируется моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - боли в животе, понос, тошнота, рвота; отмечается некоторое повышение ОПСС за счет сужения артериол и венул (вплоть до развития синдрома Рейно). Метаболические эффекты b-адреноблокаторов также опосредованы блокадой b-адренорецепторов. Блокада b2-адренорецепторов жировой ткани обусловливает уменьшение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ, последнее приводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются неактивными и неспособными фосфорилировать и, таким образом, активировать триацилглицеролипазу. В результате происходит угнетение распада (липолиза) триглицеридов в жировой ткани, что препятствует повышению содержания свободных жирных кислот, при этом возрастает содержание триглицеридов в плазме крови, а концентрация общего холестерина не изменяется, содержание холестерина в липопротеидах высокой плотности снижается, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности увеличивается. Блокада b1-адрено-рецеп-торов в печени также сопровождается снижением активности аденилатциклазы, замедлению синтеза цАМФ и к уменьшению работы цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые становятся не способными определять функ-цию гликогенсинтетазы. В результате в печени происходит активация синтеза гликогена из глюкозы, что может привести к развитию гипогликемии. Следует отметить, что b-адреноблокаторы могут вызвать и гипергликемию за счет блокады b2-адрено-рецепторов клеток островкового аппарата поджелудочной железы (при этом угнетается выброс инсулина). У людей без нарушения углеводного обмена описанные изменения не вызывают клинически значимых последствий. У больных сахарным диабетом, в случаях неадекватной противодиабетической терапии, b-адренобло-каторы могут привести к развитию серьезных осложнений (гипогликемическая кома, кетоацидотическая кома и др.), также они могут «маскировать» симптомы гипогликемии (дрожь, сердцебиение, потливость), полностью нивелируя их, лишая больных «сигналов» тревоги и приводя к тому, что больные не принимают соответствующие меры [1]. Классификация b-адреноблокаторов: место бисопролола Основываясь на фармакологических эффектах, b-адреноблокаторы принято подразделять на неселективные (неизбирательные), блокирующие b1- и b2-адрено-рецепторы (окспренолол, пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол) и кардио-се-лек-тив-ные (избирательные), преимущественно блокирующие b1-адренорецепторы (ацебутолол, талинолол, атенолол, метопролол) (табл. 1) [1]. Следует отметить, что ряд b-адреноблокаторов обладает собственной или, как ее еще называют, внутренней (частичной агонистической) симпатомиметической активностью (ВСМА), проявляющейся при низкой базальной (в покое) эндогенной симпатической активности, при повышении уровня эндогенной симпатической активности (например, при физической нагрузке) проявляется их b-адреноблокирующее действие. К таким препаратам (табл. 1) относят пиндолол, окспренолол, ацебутолол, талинолол. Они в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного влияния на липидный обмен, у них слабее выражен синдром «отмены» [1]. Выделяют b-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (ВДС) (табл. 1). Гипо-тен-зивная и антиангинальная эффективность обычно выше, чем у препаратов без ВДС. ВДС b-адрено-блокаторов могут быть обусловлены четырьмя основными механизмами [1]: • сочетанием b-адреноблокирующей и ?-адрено-бло-кирующей активности: карведилол, проксодолол; • высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами: небиволол; • выраженной ВСМА в отношении b2-адрено-рецепторов сосудов: пиндолол. При сравнении неселективных и кардиоселективных b-адреноблокаторов можно отметить, что кардиоселективные b-адреноблокаторы в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими b2-адренорецепторами (на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность матки во время беременности), что делает возможным их осторожное назначение для лечения больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), а также во время беременности. Кроме того, кардиоселективные b-адреноблокаторы в минимальной степени ограничивают физическую активность, так как, в отличие от неселективных препаратов, они не вызывают сужения сосудов скелетной мускулатуры; поэтому при их применении реже наблюдается повышенная утомляемость и мышечная слабость. На фоне назначения кардиоселективных b-адрено-бло-каторов у некоторых больных, например, с гиперкинетическим типом кровообращения, физическая работоспособность может даже увеличиться. Но и группа кардиоселективных b-адренобло-каторов также неоднородна: препараты существенно различаются по «степени» кардиоселективности. Например, отличительной особенностью именно бисопролола является самая высокая среди b-адреноблокаторов селективность относительно b1-адренорецепторов. Так, если для метопролола и атенолола она составляет 1:20 и 1:35 соответственно, то для бисопролола равна 1:75, то есть сродство бисопролола к b1-адренорецепторам в 75 раз выше, чем к b2-адренорецепторам. С практической точки зрения это означает, что в стандартной дозе препарат почти не оказывает блокирующего действия на b2-адреноре-цепторы и поэтому лишен многих нежелательных эффектов, механизм которых описан выше. Следует отметить, что в настоящее время активно изучается генетическая предрасположенность к чувствительности к b-адреноблокаторам, основой которой является полиморфизм гена ADRB1, кодирующий b1-адренорецептор [3]. Ряд исследований демонстрирует более выраженные фармакологические эффекты b-адреноблокаторов у носителей аллельных вариантов данного гена. В исследовании Bruck H. и соавт. (2005) было показано, что бисопролол блокировал воздействие агониста b-адренорецепторов добутамина на гемодинамику и гуморальный статус (повышение активности ренина) в большей степени у носителей варианта Arg389, чем у носителей Gly389 (42% в белой популяции) [4]. Поэтому можно предположить, что именно у носителей варианта Arg389, эффективность бисопролола (антиангинальная, гипотензивная, антиаритмическая и т.д.) будет наиболее выраженной. Можно надеяться, что в будущем внедрение подобных фармакогенетических исследований позволит отбирать пациентов у которых бисопролол будет наиболее эффективен в минимальных дозах. Фармакокинетика b-адреноблокаторов: особенности бисопролола Особенности фармакокинетики различных b-адреноблокаторов в значительной мере определяются степенью их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы b-адренобло-каторов: липофильные, гидрофильные, липо- и гидрофильные [1,5]. • Липофильные b-адреноблокаторы (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер (сопровождается повышением частоты побочных явлений со стороны ЦНС - бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д.). Некото-рые липофильные b-адреноблокаторы (карведилол, талинолол) являются субстратами для гликопротеина-Р*. Все липофильные b-адреноблокаторы подвергаются биотрансформации путем окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6), причем пресистемный метаболизм b-адрен