Клеточные и биохимические предпосылки применения Омега–3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС

Кухарчук В.В., Сумароков А.Б., Каминный А.И., Бурячковская Л.И., Учитель И.А., Широкова Т.Е., Мазур Н.А. В структуре заболеваемости россиян ведущее место занимает сердечно-сосудистая патология - атеросклероз и связанная с ним ишемическая болезнь сердца (ИБС). Достижения медицины последних лет во многом связаны с внедрением эффективных способов лечения, результаты которых подтверждены в серьезных многоцентровых клинических исследованиях. В лечении больных хронической ИБС используются схемы с включением тромболитических средств, b-блокаторов, антиагрегантов, статинов и др. препаратов. Однако неудовлетворенность имеющимися возможностями улучшения прогноза жизни больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих хронической ИБС, что вызывает естественный интерес к поиску новых терапевтических подходов. Одним из новых фармакотерапевтических путей в этой области является применение препаратов высокоочищенных Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (Омега-3 ПНЖК), которые обладают гиполипидемическим, антиагрегантным, антиаритмическим, антигипертензивным, антивоспалительным эффектами. Подобный широкий спектр клинико-фармакологических эффектов чрезвычайно важен при первичной и вторичной профилактике ИБС, в том числе у лиц высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, когда требуется воздействие на целый ряд патофизиологических процессов. К настоящему времени опубликованы результаты более 25 проспективных когортных исследований по оценке эффективности применения Омега-3 ПНЖК с целью первичной профилактики ИБС [Wang C, et al., 2006]. В 12 когортных исследованиях статистически доказано положительное влияние на прогноз выживаемости при условии активного потребления рыбы. В исследовании медицинских сестер (Nurses’ Health Study) смертность от ИБС среди женщин, менее 1 раза в месяц употреблявших Омега-3 ПНЖК в виде рыбной пищи, была на 21-34% выше, чем среди женщин, более часто употреблявших рыбу (1-5 раз в неделю (P тренд =0,001)) [Hu FB et al., 2002]. В другом исследовании, включавшем 3910 мужчин старше 64 лет, выявлено, что потребление вареной или запеченной рыбы не менее 3 раз в неделю коррелировало с повышением уровня Омега-3 ПНЖК в плазме. Такой характер питания, как показало исследование, приводит к более низкой частоте смерти от ИБС и внезапной смерти по сравнению с лицами, употреблявшими рыбную пищу менее 1 раза в месяц. Оказалось, что кулинарная обработка (жарение), употребление бутербродов с рыбопродуктами снижало благоприятное влияние на течение и исходы ИБС [Mozaffarian D et al., 2003]. Результаты исследований по вторичной профилактике ИБС подтверждают достоверную пользу приема Омега-3 ПНЖК. Диета с достаточным потреблением ПНЖК из рыбопродуктов способствует замедлению прогрессирования ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза [von Schacky C et al., 1999; Erkkila AT et al., 2004, 2006]. Препараты Омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сут. хорошо зарекомендовали себя в ходе многоцентрового клинического исследования GISSI-Prevenzione, в котором изучалось их влияние на выживаемость больных после инфаркта миокарда. Применение Омега-3 ПНЖК способствовало снижению частоты внезапной смерти [Marchiolli R et al., 2002; Rupp H et al., 2002]. Ранее было установлено, что прием Омега-3 ПНЖК приводит к снижению уровня триглицеридов, ЛПОНП, но данный эффект является дозозависимым и терапевтически эффективная дозировка препарата составляет 2-4 г (ЭПК + ДГК) в сутки [Sanders et al., 1997]. В исследовании DART (2033 больных, 2 года наблюдения) употребление, по крайней мере, дважды в неделю рыбопродуктов, богатых Омега-3 ПНЖК, больными, перенесшими инфаркт миокарда, сопровождалось более низкими показателями коронарной смертности по сравнению с контрольной группой (на 3,7%). Одним из наиболее патогенетически важных в отношении атеросклероза механизмов действия Омега-3 ПНЖК является противовоспалительный [Mori T.A. et al., 1997]. Субклиническое воспаление при атеросклерозе проявляется межклеточными взаимодействиями на уровне эндотелия сосудов, форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов) и клеток иммунной системы. Активное взаимодействие между клеточными элементами крови, плазмы и структурами самого эндотелия приводит к формированию атеротромбоза. Об активности субклинического воспаления можно судить по концентрации провоспалительных цитокинов, высокочувствительного С-реактивного белка, других медиаторов воспаления и косвенно - по показателям агрегации тромбоцитов. Изучение механизмов действия Омега-3 ПНЖК показало, что они (наряду с арахидоновой кислотой) являются предшественниками в цепи синтеза простагландинов, лейкотриенов и связанных с ними веществ, выступающих медиаторами воспалительных реакций. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) оказывает ингибирующее влияние на 5-липооксигеназу, что ведет к снижению синтеза лейкотриенов, а также на циклооксигеназу, снижая уровень простагландинов, тромбоксана, синтез интерлейкина-1b и фактора некроза опухоли-a [Mantzioris E, Cleland LG, 1997]. Повышение концентрации Омега-3 ПНЖК в плазме крови ведет к частичному замещению в мембране клетки арахидоновой кислоты на ЭПК и ДГК, что обусловливает мембраностабилизирующий эффект последних. Омега-3 ПНЖК подавляют выработку провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ростового фактора эндотелиальных клеток VEGF [Endres S et al., 1989; James MJ, et al., 2000; Calder PC, 2003, 2005; Chen W et al., 2005], оказывают влияние на уровень металлопротеиназ [Solakivi T et al., 2005], снижая склонность лимфоцитов к адгезии на поверхность эндотелия [Sanderson P, Calder PC, 1998]. Омега-3 ПНЖК оказывают влияние на агрегационную активность тромбоцитов и формирование эндотелиальной дисфункции. Активированные тромбоциты образуют агрегаты с лейкоцитами, эритроцитами и оседают на поврежденной поверхности эндотелия. Клеточные комплексы из адгезированных тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, где главную роль играют тромбоциты, являются характерным признаком внутрисосудистого воспаления при атеросклерозе и обнаруживаются при исследовании агрегации тромбоцитов у трети больных с ИБС. Активация тромбоцитов уже на ранних стадиях приводит к образованию микроагрегатов, которые служат основой для образования более крупных агрегатов и в конечном итоге - тромбов. Выявление способности к формированию именно малых агрегатов позволяет верифицировать нарушения тромбоцитарного звена гемостаза [Matsuno H., et al., 2005]. Склонность тромбоцитов к образованию агрегатов in vitro под действием слабых индукторов указывает на повышение риска тромбоза и является признаком внутрисосудистого воспаления. Достаточное поступление Омега-3 ПНЖК в организм человека способствует повышению их концентрации в составе жировой ткани и в транспортных липидах с одновременным снижением концентрации арахидоновой и линолевой жирных кислот, что, в свою очередь, приводит к изменению физико-химических свойств мембран клетки, сигнальной функции клетки, экспрессии генов, биосинтетических процессов построения молекул простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов. Помимо хорошо изученного механизма участия тромбоцитов в тромбообразовании, эти форменные элементы крови играют важную роль в развитии иммунных процессов и воспаления [Weyrich A., Zimmerman G. Gawaz M., Langer H., May A. 2004-2005]. Активированные тромбоциты способны вступать во взаимодействие с лейкоцитами, формируя лейкоцитарно-тромбоцитарные агрегаты (ЛТА), изменяющие оптические свойства крови (светопропускание) и регистрируемые с помощью лазерной нефелометрии. ЛТА образуются на ранних стадиях развития воспаления за счет активации тромбоцитов под действием медиаторов воспаления, в том числе и цитокинов. Провоспалительные медиаторы, освобождаемые активированными моноцитами и макрофагами, такие как интерлейкин ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11 и фактор некроза опухоли, а также эндотоксины в первую очередь воздействуют на эндотелий сосудов. В его клетках синтезируются молекулы адгезии, делающие поверхность эндотелия «липкой» - клетки приобретают провоспалительный и прокоагулянтный фенотип. Это, в свою очередь, приводит к активации тромбоцитов - ключевому событию не только гемостаза и тромбоза, но и воспалительного и иммунного ответов. В результате запускается замкнутый каскад реакций и возрастает риск тромботических осложнений [Strukova S., 2006]. Препараты Омега-3 ПНЖК снижают риск развития тромбоза, в частности, путем изменения метаболизма простагландинов. Омега-3 ПНЖК являются конкурентными антагонистами арахидоновой кислоты - основного субстрата синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов в организме в составе фосфолипидов клеточных мембран и способствуют снижению уровня тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов. Отмечена достоверная обратная корреляция между уровнем Омега-3 ПНЖК и С-реактивного белка в плазме крови [Zhao G et al., 2004; Niu K et al., 2006]. Недостаточное поступление Омега-3 ПНЖК в организм человека оказывает влияние на формирование иммунного ответа. В связи с широким спектром влияния Омега-3 ПНЖК на различные звенья патологических процессов, лежащих в основе атеросклеротического поражения сосудистой стенки, понятен интерес к более глубокому изучению механизмов действия препаратов этой группы. Нами было проведено исследование по оценке безопасности, переносимости, влияния на клиническое течение заболевания, агрегацию тромбоцитов и липидный спектр крови препарата Витрум кардио Омега-3 «Юнифарм, Инк. (США)» у больных с ИБС и гиперлипидемией II типа. В исследование были включены 40 больных с атеросклерозом, подтвержденным объективными методами исследования. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины с хронической ИБС и дислипидемией в возрасте 30-75 лет, с уровнем общего холестерина в крови 5,2-7,5 ммоль/литр и уровнем триглицеридов < 4,0 ммоль/литр. Исследование проводилось по открытому дизайну и продолжалось 3 месяца. Препарат Витрум кардио Омега-3 применялся по 1 капсуле 2 раза в сутки в дозе 1 г ЭПК + ДГК в течение 3 месяцев. Одна капсула препарата Витрум кардио Омега-3 содержит этиловые эфиры Омега-3 жирных кислот (500 мг): эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК - 300 мг), докозагексаеновую кислоту (ДГК - 200 мг). Все больные при включении в исследование получали памятки по соблюдению гиполипидемической диеты. Базовая терапия оставалась неизменной. На протяжении исследования у больных трижды забиралась кровь для контроля реологических и липидных показателей, общего и биохимического анализов крови. Оценку влияния препарата Витрум кардио Омега-3 на функциональную активность тромбоцитов проводили с помощью исследования их способности к образованию агрегатов разной величины методом измерения показателей 1,0 - АДФ индуцированной агрегации. В обследованную группу вошли 38 мужчин и 2 женщины, средний возраст которых составил 59,8±8,9 лет (29-72 года, медиана 59 лет). Все больные страдали ИБС и имели атеросклеротическое поражение сосудов различной локализации (коронарные, сонные, бедренные, мозговые артерии), которое было подтверждено данными инструментального обследования. Из анамнеза известно, что 8 больных ранее перенесли инфаркт миокарда, 1 больной перенес острое нарушение мозгового кровообращения (6 месяцев назад). На эпизоды стенокардии напряжения на протяжении последнего года указывало 11 больных. Эпизодов нестабильной стенокардии или приступов стенокардии покоя у больных не отмечалось. Ранее (не менее 1 года) 11 больных перенесли успешную операцию аорто-коронарного шунтирования. Еще у 22 больных реваскуляризация была достигнута с помощью эндоваскулярных методов - коронарная ангиопластика, чаще всего с имплантацией стента (в сроки не менее 1 года до включения в исследование). У 3 больных имелась пароксизмальная форма мерцательной аритмии. Более сложных нарушений ритма в наблюдаемой группе не отмечалось. Диагноз артериальной гипертонии имелся у 26 обследованных больных. Артериальное давление успешно контролировалась ранее подобранной медикаментозной терапией. Клиническая характеристика