Карведилол в лечении сердечно–сосудистых заболеваний

Шилов А.М., Мельник М.В. В 1948 году R.P. Ahlquist, после исследования фармакодинамики катехоламинов, впервые описал наличие в тканях a- и b-адренорецепторов, которые позднее были подразделены на подтипы. Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы b-адреноблокаторов, за более чем 40-летний период применения (пропранолол вошел в клиническую практику с 1964 г.) блокаторы b-адренорецепторов заняли прочные позиции в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. За последние 35 лет были синтезированы более 100 b-адреноблокаторов, в клинической практике в настоящее время используется не более 30 препаратов. Идея использования b-адреноблокаторов в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину Джеймсу Блэку. В 1988 году создателям b-адреноблокаторов была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов в кардиологии с открытием дигиталиса. b-адренорецепторы - динамические белковые образования в клеточных мембранах, способные выполнять роль передатчиков сигналов в клетку для запуска цепи биологических внутриклеточных процессов под воздействием эндогенных катехоламинов, которые в высоких концентрациях уменьшают чувствительность и количество рецепторов - феномен «Десенситизации» или «Секвестрации». b-блокаторы только защищают (блокируют) адренорецепторы от воздействия эндогенных катехоламинов и не вызвают конформационных изменений протеиновых рецепторов (их чувствительность). Как известно, существуют два основных типа b-адренорецепторов: b1 и b2-адренорецепторы, стимуляция которых приводит к совершенно различным физиологическим эффектам. Стимуляция b1-адренорецепторов приводит к учащению синусового ритма, улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты). Стимуляция b2-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов (табл. 1). Способность блокировать влияние медиаторов на b1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования цАМФ определяют основные терапевтические эффекты b-адреноблокаторов (ББ). Антиишемический эффект ББ объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, как следствие уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, возникающее при блокировании b1-адренорецепторов миокарда. ББ одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, а также вызывая увеличение времени диастолы. Антиаритмическое действие ББ, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к: - уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект); - снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса-Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект); - сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT); - замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект). ББ повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных ОИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ. Гипотензивное действие ББ обусловлено: - уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие) - суммарно снижение сердечного выброса (МО=ЧССxУО); - снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме; - перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса; - центральным угнетением симпатического тонуса; - блокадой постсинаптических периферических b-адренорецепторов (венозного русла - уменьшение притока крови к сердцу); - конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание; - повышением уровня простагландинов в крови. Препараты из группы b-блокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилатирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия. Влияние на b2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных b-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к b1-рецепторам сердца, чем к b2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/b1 к ci/b2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 - для атенолола и бетаксолола, 1:20 - для метопролола, 1:75 - для бисопролола. Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата. Ряд авторов выявили протективное действие b-блокаторов на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов ПОЛ мембран и антиоксидантным действием b-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на b-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембраностабилизирующее действие b-блокаторов с изменением проводимости натрия через них. Некоторые представители b-адреноблокаторов способны дополнительно оказывать вазодилатирующее действие. Это достигается за счет наличия у них a1-адреноблокирующей активности (карведилол). Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерные для первых поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме. Применение карведилола при лечении ИБС Карведилол (Ведикардол и др.) относится к неселективным адреноблокаторам (блокирует b- и a1-адренорецепторы), а продукты его метаболизма оказывают антиоксидантные эффекты через подавление окисления норадреналина и последующего образования агрессивных промежуточных соединений, включая образования реактивных свободных радикалов кислорода (рис. 1). Благодаря антиоксидантной активности карведилол также блокирует экспрессию нескольких генов, в частности ICAM-1. Белок этого гена является ключевой адгезивной молекулой (внутриклеточная молекула-1 адгезии), ответственной за прикрепление нейтрофилов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам. Карведилол, ингибируя экспрессию этого гена (ICAM-1), подавляет инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированных участках миокарда, что суммарно определяет его кардиопротективный эффект. Кардиопротективный эффект карведилола также проявляется ингибированием апоптоза (программируемая смерть кардиомиоцитов) через удаление свободных кислородных радикалов, нейрогуморальный антагонизм и модулирование транскрипции генов [1,2]. Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, b-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность b-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, b-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам мета-анализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные b-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного инфаркта миокарда и смертность от инфаркта на 20% [1]. Однако не только селективные b-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный b-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной a1-блокирующей активности, способствующей дилатации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит, улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим b-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH-. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca2+, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca2+-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов [2]. Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам карведилол может превосходить традиционные b1-селективные препараты в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ишемической болезнью сердца. В исследованиях Das Gupta с сотрудниками было показано, что у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием тахикардии [3]. Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает частоту сердечных сокращений в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимали участие 313 пациентов, показало, что по сравнению с верапамилом карведилол в большей степени уменьшает частоту сердечных сокращений, систолическое АД и произведение ЧСС АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости [4]. Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные b1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией, которые принимали карведилол по 25-50 мг два раза в сутки или метопролол по 50-100 мг два раза в сутки [5]. В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло увеличения числа нежелательных побочных явлений. Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других b-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым инфарктом миокарда (CHAPS) [6] и постинфарктной ишемической дисфункцией левого желудочка (CAPRICORN) [7]. Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) - пилотное исследование влияния карведилола на развитие инфаркта миокарда. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого инфаркта миокарда. Лечение начинали в течение 24-х часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раз