Кардиоселективный b–адреноблокатор небиволол в лечении больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями

Лупанов В.П. В настоящее время доказана высокая эффективность и безопасность b-блокаторов при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия), артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности. Блокаторы b-адренергических рецепторов широко используют при лечении стенокардии, т.к. они способны уменьшать адренергическое влияние на сердце, благодаря чему снижаются частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое АД, реакция сердечно-сосу-дистой системы на физическую нагрузку и эмоциональный стресс. Это, в свою очередь, приводит к снижению потребления кислорода миокардом и устраняет дисбаланс между его потребностью и доставкой к ишемизированной зоне миокарда. b-блокаторы являются эффективными антиангинальными средствами, которые увеличивают толерантность к физической нагрузке, уменьшают частоту приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах. В рекомендациях Европейского общества кардиологов [1] по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных стабильной стенокардией, к I классу рекомендаций (польза и эффективность лечебного воздействия которых доказаны и/или общепризнаны) и уровню доказательности А (основанных на результатах многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализе), наряду с ацетилсалициловой кислотой, статинами, ингибиторами АПФ, относят и применение b-адрено-блокаторов у больных с инфарктом миокарда в анамнезе или страдающих сердечной недостаточностью. Для симптоматической и противоишемической терапии, эффективного уменьшения симптомов стенокардии и ишемии миокарда рекомендуется начинать лечение с b-блокаторов (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). b-блокаторы различаются: по селективности действия в отношении b1-адренорецепторов, расположенных в сердце; по наличию или отсутствию дополнительных свойств, в первую очередь способности вызывать вазодилатацию; наличию или отсутствию собственной симпатомиметической активности; по продолжительности действия [2-4]. Показаниями к применению bблокаторов являются: наличие стенокардии напряжения, стенокардия при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ), сопутствующая сердечная недостаточность, немая (безболевая) ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма [1,5,6]. При отсутствии прямых противопоказаний b-блокаторы назначают всем больным ИБС, особенно после инфаркта миокарда. Основной целью терапии является улучшение отдаленного прогноза больного ИБС, что является одной из основных задач вторичной профилактики [7-9]. b-адреноблокаторы - основные средства вторичной профилактики ИБС после перенесенного инфаркта миокарда и хирургической реваскуляризации миокарда. При лечении больных ИБС со стенокардией предпочтение следует отдавать селективным b-блокаторам, не имеющим собственной симпатомиметической активности, обладающим значительным периодом полувыведения. Такие препараты имеют все положительные свойства b-блокаторов; при их назначении снижается риск побочных эффектов по сравнению с неселективными b-блокаторами; их можно принимать 2 или 1 раз в сутки (табл. 1). Врач может реально оценить лишь собственно антиангинальное действие препаратов. Для этого следует рекомендовать больным вести дневник и регистрировать в нем количество приступов стенокардии, перечень и дозы принимаемых лекарств, а также общий уровень своей физической активности. По динамике этих показателей можно судить об эффективности назначенного лечения. Степень блокады b-адренорецепторов можно оценить с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается полностью устранить стенокардию или перевести больного в I ФК из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни. Для более объективной оценки эффективности терапии используют пробы с дозированной физической нагрузкой. Результаты пробы до лечения сравнивают с полученными на фоне лечения. При этом протокол проб и критерии их прекращения должны быть одинаковыми. Лечение можно считать эффективным, если на его фоне переносимость физической нагрузки увеличилась не менее чем на 1 ступень стандартного протокола Bruce. Свойством кардиоселективности (способности избирательно блокировать b1-адренорецепторы миокарда) обладают: бисопролол, метопролол, атенолол, бетаксолол, небиволол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b-адрено-блокаторы, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут применяться у больных при склонности к бронхоспазму и с нарушениями периферического кровообращения [11-13]. Широко используемым b1-адреноблокатором с сосудорасширяющими свойствами и с доказанной антиангинальной активностью является небиволол (Небилет, фармацевтическая компания «Берлин-Хе-ми» группа «Менарини»), обладающий двумя основными фармакологическими эффектами: это высокоселективная блокада b1-адре-но-рецепторов и модулирующее действие в отношении высвобождения оксида азота (NO) эндотелием сосудов. Таким образом, небиволол лишен неблагоприятного вазопрессорного действия на периферические сосуды, характерного для многих bблокаторов. Механизм действия препарата сложный и до конца не выяснен. Более точный механизм потенцирования системы L-арги-нин-NO пока не известен, но, по-видимому, он не связан с блокадой b-адрено-рецепторов. Например, в отличие от других b-блока-торов (пропранолола, атенолола и др., за исключением карведилола), концентрация в плазме небиволола не увеличивается при нагрузке, т.е. не происходит сопутствующего высвобождения из адренергических клеток адреналина и норадреналина [14]. Под действием небиволола происходит стимуляция активности NO-синтазы в эндотелиальных клетках и увеличение продукции NO, что вызывает эндоте-лий-зависимую релаксацию коронарных артерий [15-17]. Кроме того, установлены дезагрегационное действие небиволола и уменьшение системного оксидантного действия при его приеме. Неослабевающий интерес к препарату сопровождается увеличением числа публикаций, обзоров, клинических исследований, посвященных механизму действия, клинической эффективности небиволола при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [18-21]. Механизм действия небиволола на эндотелий сосудов, вероятно, связан с повышением уровня внутриклеточного кальция и потенцированием синтеза NO через нерецепторные механизмы. Имеются также данные о наличии у небиволола антиоксидантных свойств, способствующих стабилизации NO. Преимуществами небиволола являются: большая продолжительность действия, позволяющая использовать его один раз в сутки, хорошая переносимость препарата, низкий риск возникновения побочных действий. При применении всех b-блокаторов лечение надо назначать в дозах, дающих явный эффект b1-блокады. Критерием блокады b1-адренорецепторов служит отчетливое урежение ЧСС в покое. Считается, что при лечении b-блокаторами ЧСС в покое не должна превышать 55-60 ударов в минуту. При определении дозы b-блокатора необходимо также учитывать ЧСС при физической нагрузке. В исследовании Маколкина В.И. и соавт. [22] прием небиволола в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель у 20 больных со стабильной стенокардией напряжения статистически достоверно увеличивал продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии и снижения сегмента ST на 1 мм и более. Препарат вызывал достоверное снижение ЧСС и АД. При этом фракция выброса левого желудочка не снижалась. Небиволол не оказывал влияния на бронхиальную проходимость. На фоне приема препарата не было отмечено изменений биохимических анализов крови и его влияния на липидный профиль. Сделан вывод, что небиволол является эффективным препаратом для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения. В работе Гаврилова Ю.В. и соавт. [23] у больных стабильной стенокардией напряжения небиволол в дозе 5 мг 1 раз в сутки более эффективно, чем метопролол в дозе 50 мг х 2 раза в сутки, через 56 дней лечения уменьшал количество эпизодов безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ (р<0,05). Антиангинальная эффективность препаратов в указанных дозах оказалась одинаковой. Абсолютным противопоказанием к назначению bблокаторов является бронхиальная астма либо нарастание симптомов астмы/ХОБЛ (реже отмечается при применении селективных b-блокаторов). ХОБЛ служат относительным противопоказанием; в этих случаях можно с осторожностью использовать высокоселективные b-блокаторы, например, небиволол. В работе Задионченко В.С. и соавт. [24] у 38 больных с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем применение небиволола в дозе 2,5-5 мг в сутки однократно утром под контролем функции внешнего дыхания, уровня АД и ЧСС приводило к улучшению показателей центральной гемодинамики, уменьшению степени дисфункции эндотелия и микроциркуляторных расстройств. Лечение препаратом практически не влияло на показатели функ-ции внешнего дыхания и не ухудшало бронхиальную проходимость. Неселективные b-блокаторы могут ухудшить кровоток в ногах при перемежающейся хромоте (что сопровождается похолоданием конечностей), развившейся вследствие атеросклероза периферических артерий. При этом заболевании также целесообразно назначение селективных b-блокаторов. Сахарный диабет (СД) 2 типа не является противопоказанием к назначению b-блокаторов, при СД 1 типа эти препараты следует назначать с осторожностью. У больных с вазоспастической стенокардией при приеме b-блокаторов симптомы заболевания могут ухудшаться. При приеме b-блокаторов наблюдаются побочные эффекты: синусовая брадикардия, различные блокады сердца, артериальная гипотония, слабость, ухудшение переносимости физических нагрузок, нарушения сна, кошмарные сновидения [1]. b-блокаторы могут вызывать утомляемость, хотя в клинических исследованиях их приходилось отменять из-за этого нежелательного эффекта только у 0,4 % больных [25]. Депрессия не усиливалась у больных, получавших b-блокаторы, а частота сексуальной дисфункции составляла всего 5 на 1000 че-ловеко-лет (частота отмены - 2/1000) [26]. Качество жизни больных, которое лучше всего изучено при лечении больных артериальной гипертонией, не ухудшалось при применении b-блокаторов [26,27], однако этот аспект не изучался у пациентов со стабильной стенокардией [5]. Несмотря на то что b-блокаторы применяются в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями на протяжении более сорока лет, в рутинной клинической практике из-за настороженного отношения врачей к b-блокаторам они используются реже, чем необходимо. Особенно это касается группы высокого риска, т.е. тех больных, лечение которых может дать максимальный клинический эффект. Каковы причины того, что врачи нередко избегают назначения b-блокаторов больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями b Это связано как с переоценкой противопоказаний, опаснос-тью развития побочных эффектов и потерей времени в связи с необходимостью наблюдения за действием препаратов, так и с недостаточными знаниями преимуществ b-блокаторов в сравнении с другими лекарственными средствами. Тем не менее до сих пор практические врачи неохотно назначают новые эффективные b-блокаторы в достаточных дозах. Кроме того, при наличии большего выбора современных препаратов этой группы некоторые врачи применяют недостаточно эффективные из них и в низких дозах. Основные характеристики небиволола Небиволол - суперселективный b1-адреноблокатор III поколения. У небиволола отношение 2 к 1 блокирующей активности (индекс b1-селективности) составляет 293, в то время как у бисопролола - 1:75, атенолола и бетаксолола - 1:35, метопролола - 1:20. Кардио-селек-тивность b-блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов. Небиволол конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптические b1-адреноре-цеп-торы, делая их недоступными для катехоламинов. Препарат модулирует высвобождение эндогенного вазодилатирующего (релаксирующего) фактора - оксида азота - в эндотелии сосудов, играющего важную роль в качестве эндогенного регулятора сосудистого тонуса. Повреждение и дисфункция эндотелия при атеросклерозе и а