Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. Акцент на Лизигамму

Шилов А.М., Назирова Ю.Б., Галанова А.С. Современные достижения в области кардиологии на клеточно-молекулярном уровне позволили подвергнуть критическому переосмыслению ранее считавшиеся незыблемыми позиции в вопросах патофизиологии и лечения артериальной гипертензии (АГ). Произошла ломка старых стереотипов: взамен концепции о приоритетности гемодинамической разгрузки (снижение АД) постулировано главное направление лечебных мероприятий - необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, так как, по мнению многих ведущих специалистов, АГ - «болезнь эндотелия». Дисфункция эндотелия - снижение способности эндотелиальных клеток секретировать эндотелий-зави-симый фактор релаксации (ЭЗФР) - NO, с относительным или абсолютным увеличением синтеза сосудосуживающих, агрегационных и пролиферативных факторов. Одним из важных компонентов эндотелиальной дисфункции является гиперактивация ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС). За последние 5-10 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рас-смотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [2,6,7,8,14]. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ внесен ряд существенных дополнений: 1. Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма ожирения как маркера «метаболического синдрома», одним из компонентов которого является АГ; 2. Выделение сахарного диабета (СД) как одного из ведущих факторов риска, увеличивающего частоту формирования высоких уровней АД практически вдвое; 3. К числу маркеров риска поражения эндотелия (основного звена в патогенезе АГ) добавлен С-реак-тивный белок. Показано, что его уровень является не менее значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности; 4. Наличие микроальбуминурии - признак поражения «органов-мишеней» при АГ (в частности почек), в то время как протеинурия - признак ассоциированной патологии почек; 5. Повышение уровня креатинина в пределах 107-133 ммоль/л - признак поражения «органов-мишеней», тогда как концентрация креатинина в сыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свидетельствует о полиморбидном состоянии; Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в регуляции АД, электролитного и водного баланса, в связи с чем фармакологическая блокада этой системы на любом уровне может давать положительные эффекты в лечении АГ (рис. 1). На сегодняшний день доказательства способности улучшать функцию эндотелия получены по 4 группам среди всех классов гипотензивных препаратов: антиоксиданты, антагонисты кальция, блокаторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов АТ1. При их распределении в порядке возрастания фармакологической эффективности воздействия на эндотелий вдоль условной линии прослеживается следующая последовательность: антиоксиданты (Убихинон - коэнзим Q10) (??) + L-Аргинин (??) = антагонисты кальция (??) + ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины) (???) = иАПФ. История внедрения в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) начинается с 1965 года, когда бразильский исследователь Ferreira обнаружил способность яда гремучей змеи Bothrops Jararaca стабилизировать брадикинин. В последующем ряд научно-биологических лабораторий показали, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен иАПФ. В 1971 году в лаборатории фирмы «Squibb» был синтезирован первый иАПФ - тепротид, который был выделен непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca. Несмотря на устойчивый гипотензивный эффект, его токсическое действие явилось препятствием для применения в клинической практике. В 1975 году в той же лаборатории был создан первый пероральный иАПФ SQ14.225 - «Каптоприл», вскоре были синтезированы два других иАПФ - «Эналаприл» и «Лизиноприл». иАПФ по силе своего воздействия на эндотелий равны статинам (холестерин-снижающие препараты), эффективность которых в профилактике и регрессе атеросклеротических поражений и дисфункции эндотелия доказаны в многочисленных исследованиях. В настоящее время известно более 20 иАПФ, несмотря на их большое количество, согласно химической структуре, ответственной за связывание с ионами цинка в активных центрах системного и тканевого АПФ, которые подразделяются на четыре группы: 1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл и др.); 2.?Содержащие карбоксиалкильную группу - карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл, эналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, целазаприл, беназаприл); 3.?Содержащие фосфильную группу (фозиноприл); 4.?Содержащие гидроксамоновую группу (идраприл). L. Opie на основе растворимости и метаболизма предложил выделить три класса иАПФ: I. Липофильные - активные иАПФ, которые в печени подвергаются биотрансформации. Активные и неактивные метаболиты иАПФ выводятся из организма путем почечной экскреции (каптоприл, алацеприл, альтиоприл); II. Гидрофильные - активные иАПФ не метаболизируются в организме, циркулируют в организме вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде (лизиноприл); III. Пролекарства - неактивные иАПФ после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других тканях становятся активными в форме диацидных метаболитов, выводятся через почки, желчь и кал (фозиноприл, трандолаприл, спираприл). Кроме того, в группе иАПФ выделяют: А - активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл и либензаприл), Б - пролекарства, которые после всасывания в ЖКТ, подвергаясь гидролизу до диацидных метаболитов, становятся активными (эналаприл >> эналаприлат, фозиноприл > фозиноприлат). По продолжительности антигипертензивного действия иАПФ принято классифицировать на: а - препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл); б - препараты пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1-2 раза в сутки (лизиноприл, эналаприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл и др.). Все иАПФ обладают кардио-, вазо-, нефро-протек-тивными и метаболическими эффектами: 1. Кардиопротективные эффекты - восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, снижение пред- и постнагрузки на ЛЖ, уменьшение объема и массы ЛЖ, замедление ремоделирования ЛЖ, уменьшение симпатической стимуляции, антиаритмические эффекты; 2. Вазопротекторные эффекты - прямое антиатерогенное влияние, антипролиферативное и антимиграционное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, восстановление и улучшение эндотелиальной функции, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза; 3. Нефропротекторные эффекты - снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза (снижение ОЦК); 4. Метаболические эффекты - усиление распада липопротеидов очень низкой плотности и снижение синтеза ТГ, усиление синтеза ХС ЛПВП, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы. Многопрофильность действия иАПФ позволила назвать их «золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний» [1,3,12]. В основе антигипертензивного действия иАПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин-I-превращающего фермента (АПФ - киназа II), которая контролирует темп синтеза ангиотензина II, т.е. ингибирование активности РААС. Тормозя активность РААС, иАПФ уменьшают образование ангиотензина II (АТ II), способствуя снижению их вазоконстрикторного и агрегационного эффекта, секреции альдостерона (рис. 2). Таким образом, антигипертензивное действие иАПФ основано на их суммарном воздействии непосредственно на сердечно-сосудистую систему и опосредованно через улучшение реологических параметров крови (вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов). Механизмы действия иАПФ на гемореологию и микроциркуляцию опосредуются через биологические структуры гомеокинеза: • А - иАПФ активируют локальную калликреин-ки-ниновую систему, которая является одним из компонентов внутреннего каскада конверсии плазминогена в плазмин. В свою очередь плазмин (фибринолитик) способствует удалению избытка фибриногена из сосудистого русла, т.е иАПФ опосредованно снижают уровень фибриногена плазмы. • Б - иАПФ снижают активность тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза. Тромбоциты человека имеют рецепторы к АТ II. Антитромбоцитарная активность иАПФ связана, с одной стороны, с блокадой рецепторов тромбоцитов, с другой стороны - с благоприятным влиянием иАПФ на эндотелий сосудов (антиагрегантные эффекты) и уменьшение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах. • В - иАПФ тормозят рост, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, трансформацию моноцитов в пенистые клетки, вызывают регрессию структурных изменений в артериолах (резистивные сосуды). • Г - иАПФ улучшают липидный профиль крови через снижение концентрации атерогенных липидов (ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП) и увеличение ХС ЛПВП; снижают толерантность к глюкозе через увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, что суммарно ведет к снижению вязкости крови. [1,6]. Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (США)), применение иАПФ показано у больных АГ, имеющих сопутствующие заболевания: ИБС, осложненную ОИМ (рекомендованы только лизиноприл, каптоприл, рамиприл), сахарный диабет с диабетической нефропатией и протеинурией, хронические заболевания легких и бронхиальную астму, поражение почек (без односторонних стенозов устий почечных артерий), синдром перемежающейся хромоты [3,13]. При АГ и метаболическом синдроме иАПФ могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами [9,11,12]. Лизиноприл - лизиновый аналог эналаприлата (метаболит эналаприла). В отличие от эналаприла, лизиноприл не пролекарство, а активная форма иАПФ. Лизиноприл - третий иАПФ (после каптоприла и эналаприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы, не содержащий сульфгидрильную группу (SH). Начало антигипертензивного эффекта лизино-прила наступает через 1-3 часа после приема внутрь, пик действия (максимальная концентрация препарата в крови) - через 6 часов, период полувыведения - 12-13 часов, продолжительность действия - 24 часа. Стационарный, терапевтический уровень лизиноприла в крови наступает через 2-3 дня при регулярном приеме препарата - 10 мг х 2 раза в сутки. Лизиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что сопровождается снижением систолического и диастолического давления вследствие снижения ОПСС и притока крови к сердцу (венозное депонирование). Существующая дискуссия об использовании в программе лечения АГ оригинальных препаратов или дженериков (generic - родовой, сходный) в настоящее время постулирует: мы должны назначать эффективный, безопасный и качественный препарат, и неважно - дженерический он или оригинальный. В США до 70% лекарственных средств, используемых в клинической практике, являются хорошими, качественными джинерическими препаратами. Нами при лечении 22 пациентов с АГ (1 степень) в качестве монотерапии (18 больных - 81,8%) применялся дженерический иАПФ - Лизигамма (Вёрваг Фарма) по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта (уровень АД) от 10 до 20,0 мг (в среднем 18,6±3,2 мг/сутки) однократно - двукратно в сутки в течение стационарного лечения (3,2±0,4 недели). Средний возраст пациентов составил 61,4±4,6 лет, из них было 12 женщин и 10 мужчин. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до и после 4-недельной терапии изучали агрегационную активность тромбоцитов (АТр), электрофоретическую подвижность э