Глемаз (глимепирид) в лечении

сахарного диабета 2 типа Недосугова Л.В. Сахарный диабет 2 типа – одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. Прогрессирование распространенности сахарного диабета 2 типа на Земном шаре на рубеже XX–XXI столетий приобрело характер «неинфекционной эпидемии» и, по прогнозам экспертов ВОЗ, количество больных с СД 2 типа должно удвоиться за период с 1997 по 2025 год со 143 до 300 млн. человек [1]. Опасность такого бурного прогрессирования распространенности сахарного диабета 2 типа кроется в нарастании риска сердечно–сосудистой летальности, поскольку развитие сахарного диабета сопровождается 2–3–кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии. Повышение HbA1c на 1% приводит к усугублению риска сосудистых осложнений (табл. 1), что, естественно, требует более жесткого контроля компенсации углеводного обмена [2]. Вместе с тем нарушения углеводного обмена влекут за собой и развитие гиперлипидемии, приводящей к прогрессированию атеросклероза и повышению АД. Вот почему, после анализа результатов завершившегося в 1998 году исследования UKPDS [2], Европейская группа по определению политики в лечении диабета (European Diabetes Policy Group) ввела новые критерии компенсации сахарного диабета, где идеальным критерием адекватного контроля с минимальным риском сосудистых осложнений был декларирован уровень HbA1c<6,5%, при уровне глюкозы плазмы крови натощак (FPG) < 6,0 ммоль/л [3]. Благодаря этим новым критериям диагностики и компенсации сахарного диабета 2 типа практические врачи смогут выявлять заболевание на более ранних стадиях и раньше начинать адекватную терапию, что позволит предупредить развитие сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, инфаркты и инсульты. Патогенез сахарного диабета 2 типа по современным представлениям обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсулинорезистентности периферических тканей–мишеней и неадекватной секрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven [4] и других [5–7], чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь, по меньшей мере, у 25% лиц, не страдающих сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности [8,9], также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2 типа. На ранних стадиях инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, в результате чего поддерживается нормальная толерантность к углеводам. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Нарастание этих взаимоусугубляющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к углеводам, проявляющей себя в постпрандиальной гипергликемии. По современным представлениям СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности b–клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности [10]. Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям [11], однако и сама по себе постпрандиальная гипергликемия способна оказывать влияние на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, ведущего к апоптозу b–клеток. Чем быстрее за счет феномена «глюкозотоксичности» произойдет истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует сахарный диабет 2 типа и тем ниже масса тела при его манифестации. Исходя из вышеизложенного, а также принимая во внимание значение средовых факторов, таких как «Западный стиль жизни» и гиперкалорийность питания, наиболее логичным представляется снижение инсулинорезистентности за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты, что неизбежно приведет к снижению массы тела, повысит чувствительность к инсулину и снизит потребность в его гиперсекреции. Добиться компенсации углеводного обмена только лишь за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты при манифестации диабета можно только у 15–30% пациентов. Однако если в течение первых 3 месяцев не удается достигнуть желаемого результата, целесообразно перейти на прием лекарственных сахароснижающих препаратов, не отменяя при этом немедикаментозных средств лечения (рис. 1). Современная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля (табл. 2). Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного контроля в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно–сосудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о диабете, способностей и возможностей проведения самоконтроля, поскольку стремление к достижению FPG<6,0 ммоль/л (т.е.<5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечно–сосудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клинический опыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее прием и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию [12]. Когда, чем и как следует начинать пероральную сахароснижающую терапию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа? По рекомендациям European Diabetes Policy Group показанием для назначения медикаментозной сахароснижающей терапии является невозможность достижения поставленной цели компенсации углеводного обмена с помощью диеты, изменения образа жизни и обучения принципам самоконтроля, уровень HbA1c >6,5% и глюкозы плазмы крови натощак > 6,0 ммоль/л, либо HbA1c >7,5% и глюкозы плазмы крови натощак > 7,0 ммоль/л при условии отсутствия факторов сосудистого риска у худых пациентов. Традиционно считается, что пациентам с избыточной массой тела показано назначение «сенситайзеров» (метформина, тиозолидиндионов) как препаратов «первого выбора», тогда как пациентам с нормальной или слегка повышенной массой тела предпочтительнее назначать «секретогены» (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или меглитиниды). Такие рекомендации основаны на том, что пациенты с ожирением характеризуются гиперинсулинемией (и, очевидно, не нуждаются в стимуляции секреции инсулина секретогенами), обусловленной инсулинорезистентностью, тогда как пациенты с нормальной массой тела имеют более выраженный дефект на уровне секреторных возможностей инсулярного аппарата, которых не хватает для преодоления даже минимального порога инсулинорезистентности. Поскольку метформин снижает инсулинорезистентность, потребность в стимулированной секреции инсулина уменьшается, что сопровождается снижением массы тела у тучных пациентов на фоне улучшения гликемического контроля. И, напротив, стимулируя секрецию инсулина с помощью секретогенов у пациентов с нормальной массой тела, можно преодолеть барьер инсулинорезистентности и добиться компенсации углеводного обмена. Из всего арсенала современных сахароснижающих средств, представленных в таблице 3, воздейстовать одновременно на оба патогенетических звена развития сахарного диабета 2 типа возможно лишь с помощью препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), что предполагает их эффективность. Действительно, в клинической практике ПСМ используются с середины 50–х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми сахароснижающими средствами. Приблизительно 70% больных сахарным диабетом 2 типа в Европе получают ПСМ в качестве монотерапии, Эта группа препаратов действует за счет стимуляции секреции инсулина b–клетками и снижения резистентности к гормону в периферических тканях, благодаря чему восстанавливается нарушенная обратная связь между секрецией инсулина и чувствительностью к нему. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны b–клетки (SUR1), которые интегрированы в структуру АТФ–зависимых К+–каналов плазматических мембран [13]. Роль КАТФ–каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в b–клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием КАТФ–каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтаж–зависимых Са2+–каналов и вхождением ионов Са2+ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са2+, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами b–клетки происходит закрытие КАТФ–каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в b–клетке инсулина. Однако несмотря на хорошую переносимость, препараты этой группы часто вызывают гипогликемические состояния, если используются в больших дозах, что неизбежно приводит к прибавке веса и усугубляет инсулинорезистентность. Тактика интенсивной терапии, необходимая для достижения целей адекватного контроля, требует повышения доз препаратов, что, как правило, сопровождается развитием вторичной резистентности к ним вследствие усугубления инсулинорезистентности и нарастания за счет этого эффекта «глюкозотоксичности». Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели: 1. Снять клиническую симптоматику за счет коррекции метаболических нарушений. 2. Улучшить самочувствие и качество жизни пациента. 3. Предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений. Симптомы диабета, такие как жажда и полиурия, исчезают уже при снижении гликемии натощак <10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак <7,5–8,0 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак <7,0 ммоль/л, уровень HbA1c< 6%), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления. Для достижения этих целей необходим препарат, который, воздействуя на оба патогенетических дефекта развития сахарного диабета 2 типа, был бы максимально эффективным при минимуме побочных эффектов, таких как риск гипогликемических состояний, прибавки веса и развития вторичной резистентности. Начинать лечение необходимо с определения минимальной эффективной дозы препарата сульфонилмочевины, в силу того, что малейшая передозировка стимулирующего секрецию инсулина средства неизбежно вызовет повышение аппетита и, как следствие, нарастание массы тела, инсулинорезистентности и гипергликемии. Титровать дозу препарата от меньшей к большей необходимо постепенно, с интервалом в 1–2 недели, учитывая необходимость накопления эффективной концентрации препарата в зависимости от времени полувыведения. Наиболее четкой титрации дозы можно достичь, используя препараты, производимые по новой технологии «Флексидоза» компанией «Лабораториос Баго» (Аргентина). В настоящее время они зарегистрированы в России и выходят на фармацевтический рынок страны. Что такое «Флексидоза»? Данная технология производства обеспечивает гомогенность формы активного вещества, содержащегося в таблетке. Благодаря этой технологии при разламывании таблетки по рассчитанным определенным образом насечкам, обеспечивается одинаковое содержание действующего вещества в каждой части. Таким образом, значительно точнее и проще обеспечивается титрация. Глемаз (Глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый препарат сульфонилмочевины, который