Фозиноприл в терапии сердечно–сосудистых заболеваний

Сказин Н.В. Прошло уже более четверти века со времени появления и внедрения в широкую клиническую практику такого класса лекарственных препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Механизм их действия связан с блокированием перехода ангиотензина I в ангиотензин II и снижении его содержания в крови и тканях, снижении секреции альдостерона и вазопрессина и активности симпатической нервной системы. Кроме того, ингибиция АПФ повышает концентрацию брадикинина, который через стимуляцию В2-рецепторов способствует высвобождению оксида азота, простациклина и простагландина Е2. Ингибиторы АПФ снижают общее периферическое сопротивление, умеренно усиливают диурез, не влияя на ЧСС, улучшают расслабление и растяжимость миокарда, уменьшают его гипертрофию. Доказана польза от применения иАПФ при хронической систолической и диастолической сердечной недостаточности (ХСН), артериальной гипертензии (АГ), инфаркте миокарда, бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка, при сочетании этих состояний с сахарным диабетом. Ингибиторы АПФ оказывают также нефропротективное действие при заболеваниях, протекающих с протеинурией. Способность иАПФ положительно влиять на функцию эндотелия, по-видимому, может предотвращать ишемические эпизоды и оказывать протективный эффект при ИБС. В последние годы получены доказательства благоприятного влияния иАПФ на прогноз больных АГ. Результаты опубликованного мета-анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (12124 больных, в основном с ИБС) свидетельствуют, что иАПФ приводят к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС на 20% и всех сердечно-сосудистых осложнений на 21%. Показано, что длительный прием иАПФ больными с ИБС и сахарным диабетом без сердечной недостаточности (СН) снижает смертность и улучшает прогноз. Доказана эффективность иАПФ для первичной и особенно вторичной профилактики инсульта. Согласно химической классификации иАПФ разделяют на: 1) препараты, содержащие сульфгидрильную группу (беназеприл, каптоприл, зофеноприл); 2) препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, цилазаприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл); 3) препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл) [1]. L. Opie (1994) предложил разделить иАПФ на основании физико-химических свойств и фармакокинетических особенностей (табл. 1). Первый класс - липофильные ингибиторы АПФ; сами обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям, выводятся путем почечной экскреции. Второй класс - пролекарства; становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Их активная форма - диацидные метаболиты, основной путь элиминации - почечная экскреция. Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом, L. Opie выделил в особый подкласс - IIA. Третий класс - гидрофильные препараты; не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы, выводятся почками в неизмененном виде. По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ разделяют на три группы: 1. Короткого действия - их необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл). 2. Со средней продолжительностью действия - назначать не менее 2 раз в сутки (эналаприл, зофеноприл). 3. Длительного действия - в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, рамиприл, трандалоприл и др.). Одним из представителей последнего (третьего) поколения иАПФ является фозиноприл (Фозикард и др.). Особое внимание следует уделить препарату Фозикард, который является первым генерическим аналогом фозиноприла, отвечает современным требованиям фармакотерапии и является доступным для широкого круга пациентов. Данный препарат содержит в своей химической формуле фосфонильную кислоту, является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит - фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98%) состоянии с периодом Т1/2 (у здоровых лиц) около 12 ч. Фозиноприл трансформируется в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинетика фозиноприла менее зависима от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже с первой дозы (независимо от сопутствующих заболеваний ЖКТ, возраста больного и т.д.). Большим преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во многие органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1]. Уникальным качеством фозиноприла, отличающим его от других иАПФ, является хорошая переносимость. По данным плацебо-контролируемых исследований [2], у больных с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл [3,4]. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» - у пожилых гипертоников [5] или больных сахарным диабетом [6]. Кроме того, фозиноприл (Фозикард) удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД. Фозиноприл - единственный иАПФ, дозу которого не нужно менять у пожилых больных [L.H. Opie, 1999]. У пожилых пациентов (65-74 года) с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20-35 лет), поэтому начальная доза фозиноприла у всех пациентов составляет 10 мг/сут. в один прием. В исследовании FACET сравнивали клиническую эффективность, влияние на биохимические показатели и конечные точки фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией [6]. За 3 года терапии при примерно равном контроле за артериальным давлением (АД), в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов микарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14% против 27% соответственно, p=0,027). В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 больных старше 60 лет c АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевого уровня артериального давления (АД) достигли у 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%. В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не наблюдали при приеме фозиноприла. Наблюдаемые побочные эффекты фозиноприла минимальны и не зависят от функции почек и креатинина [7,8]. Исследование FLIGHT [9] по безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 нед. лечения контроля АД достигли у 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех проанализированных показателей качества жизни. Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях. В одном из них внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 больных с АГ I, II степени в возрасте 30-50 лет. Пациентов случайным методом разделили на 2 группы. Больные 1-й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе 10 мг с увеличением до 20 мг, а 2-й группы - метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 недель терапии фозиноприлом наблюдалось достоверное снижение не только офисного АД (как метопролол), но и среднесуточных систолического, диастолического и пульсового АД, а также среднего АД. В основной группе наблюдали также достоверное снижение массы миокарда левого желудочка и его индекса [10]. В рамках российской программы оценки практической достижимости целевых уровней АД было проведено исследование фозиноприла при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). Целью программы было исследование возможности контроля АД у больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) с помощью фозиноприла [12]. Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140-179 мм рт.ст. и/или диастолическое АД 90-109 мм рт.ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2-х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия и др. Анализ данных проводился по 2557 (64,7% женщин) больных. Средний возраст составлял 53,1 года (от 18 до 93 лет). Женщины, включенные в исследование, были старше (54,7 против 50,4 лет). У 472 (18%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного - 2 степень повышения АД и у 78 (3%) больных - изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Побочные реакции были отмечены всего у 8,3% больных, причем практически с одинаковой частотой у больных, принимавших 10 мг фозиноприла (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт.ст. (на 28,7 мм рт.ст., или на 17,4%), а диастолическое с 98,7 до 82,5 мм рт.ст. (на 16,2 мм рт.ст., или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт.ст., или на 4%), в то же время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт.ст.). В конце исследования нормализация АД (ДАД менее 90 мм рт. ст. и САД менее 140 мм рт.ст.) была отмечена у 62,1% больных, а лечение оказалось эффективным (нормализация АД и снижение АД более чем на 10% от исходного) у 88,8% больных. Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ>45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 36,2%. Одноцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с 4-факториальным планом PREVEND IT было проведено с целью оценки способности фозиноприла и правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до 300 мг/ч) [11]. Основным критерием включения в PREVEND IT была устойчивая микроальбуминурия (концентрация альбумина >10 мг/л в одной ранней утренней и 15-300 мг/24 часа в двух 24-часовых порциях мочи). Было рандомизировано 864 человека. Доза правастатина - 40 мг каждый вечер, доза фозиноприла - 20 мг в сутки. Первичная коне