Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: антагонисты кальция

Карпов Ю.А. Разнообразие механизмов повышения артериального давления (АД) и формирования артериальной гипертонии (АГ) априори подразумевает использование разных препаратов для контроля за течением заболевания [1]. При определении места того или иного класса препаратов в лечении АГ исходят из выраженности антигипертензивного действия, переносимости и доказанности органопротективных свойств в сочетании с предупреждением развития кардиоваскулярных осложнений и увеличения продолжительности жизни [1]. Антагонисты кальция используются в клинической практике около 4-х десятков лет, и в настоящее время это одни из самых часто прописываемых препаратов для лечения АГ. Такое широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью [2,3]. Кроме того, все больше накапливается данных о преимуществе этого класса антигипертензивных средств, обусловленных дополнительными, помимо снижения АД, свойствами. Для практического врача представляет несомненный интерес, какое место отводится антагонистам кальция в новых Европейских рекомендациях по лечению АГ [4]. АД-снижающие эффекты антагонистов кальция Еще в начале 90-х годов XX века в исследовании TOMHS была продемонстрирована высокая АД-сни-жаю-щая активность антагониста кальция амлодипина [5]. Через 48 месяцев лечения наибольшее количество больных, достигших целевого уровня АД на монотерапии, было в группе получавших амлодипин - 83% против 68-78% для других групп препаратов (ацебуталол, хлорталидон, доксазозин, эналаприл). По данным мета-ана-лиза Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration оказалось, что снижение уровня АД при терапии антагонистами кальция было схожим с другими видами терапии [6]. По сравнению с плацебо антагонисты кальция снижают систолическое и диастолическое АД на 8,4/4,2 мм рт.ст. и значительно уменьшают риск инсульта на 38%, ИБС на 22% и основных сердеч-но-сосудистых событий на 18%. Органопротективные эффекты антагонистов кальция В нескольких клинических исследованиях (PREVENT, INSIGHT, ELSA, VHAS) изучалось влияние антагонистов кальция у больных АГ и ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и b-блокаторами на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях - оценка динамики показателя толщина интимы/медиа (ТИМ) по данным ультразвукового метода [7]. В исследовании ELSA через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось уменьшение скорости увеличения показателя комплекса ТИМ сонных артерий на 40% по сравнению с атенололом при одинаковом уровне снижения АД. В исследовании PREVENT (больные стабильной ИБС) было показано, что амлодипин (длительность лечения 3 года) способствует уменьшению величины показателя ТИМ по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо. Аналогичные результаты, свидетельствующие о превосходстве антагонистов кальция в вазопротекции, были получены в исследованиях INSIGHT (пролонгированный нифедипин против тиазидного диуретика) и VHAS (верапамил против атенолола). Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [8]. Однако недавно были получены данные об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occur-rences of Thrombosis) у 274 больных стабильной ИБС было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 месяца наблюдения) [9]. Было показано, что в группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось. По результатам проведенных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.) эксперты Европейского общества АГ/Европейского общества кардиологов внесли в новые рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных с АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения антагонистов кальция дигидропиридиновой группы [4]. Антагонисты кальция и прогноз при артериальной гипертонии Существенно укрепились позиции антагонистов кальция в лечении АГ после завершения крупных многоцентровых исследований, одним из которых стало исследование INSIGHT - Intervention as a Goal in Hypertension Treatment [10]. В этом международном проекте у 6321 больного с АГ и наличием сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) изучалось влияние антагониста кальция нифедипина ГИТС и диуретика ко-амилозида (комбинация гидро-хлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Нифедипин ГИТС был не только эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился, а вследствие благоприятного метаболического действия у леченных нифедипином больных значительно меньше была вероятность развития новых случаев сахарного диабета (4,3% против 5,6% в группе диуретика) на протяжении исследования. С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания), антагонисты кальция, по данным таких исследований, как ALLHAT [11] и VALUE [12], оказались сопоставимы по эффективности с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска (рис. 1). Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина (Тенокс) позволила быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. Многим больным с АГ необходимо применение комбинированной терапии. В недавно завершившемся исследовании Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) сравнивались два варианта комбинированной терапии: группа амлодипина в дозе 5-10 мг/сут. с присоединением ингибитора АПФ периндоприла 4-8 мг/сут. и атенолола в дозе 50-100 мг/сут. с присоединением тиазидного диуретика бендрофлюметиазида 1,25-2,5 мг/сут. [13]. В исследование было включено 19257 больных с уровнем систолического АД?160 мм рт.ст. или диастолического АД?100 мм рт.ст. (без лечения) или с уровнем систолического АД?140 мм рт.ст. или диастолического АД?90 мм рт.ст., несмотря на проводимое антигипертензивное лечение. На момент завершения исследования на монотерапии атенололом находилось только 8,6% больных, а на монотерапии амлодипином - 14,3%, таким образом, фактически это было исследование 2-х вариантов комбинированной терапии. В группе комбинации амлодипина/периндоприла по сравнению с комбинацией атенолола/диуретика у больных АГ отмечалось достоверное (р=0,0247) снижение общей смертности на 11% (рис. 2). На фоне терапии, основанной на амлодипине, на 23% достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р=0,003) и на 24% была меньше сердечно-сосудистая смертность (р=0,0010). В мета-анализе Blood Pressure Treatment Trialists Collaboration антагонисты кальция по сравнению с терапией другими препаратами не отличались в частоте развития ИБС, сердечно-сосудистых осложнений, смерти от сердечно-сосудистых причин или от всех причин [6]. Отмечалась явная тенденция к снижению риска развития инсульта при терапии антагонистами кальция по сравнению с терапией диуретиками, b-блокаторами, а также по сравнению с терапией ингибиторами АПФ, однако терапия ингибиторами АПФ уменьшала в большой степени риск развития хронической сердечной недостаточности. Антагонисты кальция и риск развития сахарного диабета Одно из новых положений Европейских рекомендаций по АГ 2007 г. - риск развития сахарного диабета на фоне применения антигипертензивных препаратов [4]. Как показали клинические исследования, АД-снижаю-щие препараты могут как увеличивать, так и снижать вероятность появления нарушений углеводного обмена. По данным исследования ASCOT, при применении комбинации атенолол/диуретик по сравнению с комбинацией амлодипин/периндоприл на 23% достоверно чаще отмечалось развитие новых случаев сахарного диабета (р<0,007). В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения антагонистом кальция верапамилом в комбинации с ингибитором АПФ был достоверно ниже риск развития сахарного диабета по сравнению с больными, получавшими лечение атенололом в комбинации с диуретиком [14]. Недавний мета-анализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160000 участников показал, что ассоциация развития сахарного диабета является самой низкой для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, далее плацебо, b-блокаторов и диуретиков [15]. Антагонисты кальция у отдельных групп больных с артериальной гипертонией Еще в середине 90-х годов XX века было показано, что антагонисты кальция не только хорошо снижают АД у пожилых больных, включая лиц с изолированной систолической АГ (ИСАГ), но и улучшают прогноз. Одним из крупнейших исследований по изучению этого вопроса стало Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur), в которое было включено 4695 пациентов в возрасте >60 лет с уровнем систолического АД 160-219 мм рт.ст. и диастолическим АД ме-нее 95 мм рт.ст. Они были рандомизированы в группы получающих либо антагонист кальция нитрендипин 10-40 мг/сут. с возможным добавлением эналаприла и гидрохлортиазида, либо плацебо. Через 2 года систолическое АД снизилось на 13 и 23 мм рт.ст., диастолическое АД - на 2 и 6 мм рт.ст. в группе плацебо и нитрендипина соответст-венно, что привело к снижению частоты развития всех инсультов на 42% (р=0,003), нефатальных инсультов на 44%, (р=0,007), при этом частота развития фа-тальных и нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых со-бытий, включая внезапную смерть, снизилась на 26% (р=0,03). Однако антагонисты кальция продемонстрировали эффективность и у больных старшей возрастной группы с систоло-диа-сто-лической АГ. В исследовании STOP-Hyper-tension 2 (Swedish Trial in Old Patients With Hyper-tension) сравнивалась традиционная гипотензивная терапия (диуретики или b-адрено-бло-каторы) и терапия ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В это исследование было включено 6614 больных в возрасте от 70 до 84 лет (систолическое АД?180 мм рт.ст. и диастолическое АД?105 мм рт.ст.). Они были рандомизированы либо к обычному лечению (атенолол, метопролол, пиндолол или гидро-хлоротиазид плюс амилорид), или новым классам препаратов (ингибиторы АПФ или дигидропиридиновые антагонисты кальция фелодипин и исрадипин). Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД, при этом статистически достоверной разницы ни по одной из конечных точек получено не было. Антагонисты кальция показаны для лечения больных АГ в сочетании с ИБС. Препараты этой группы обладают выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. Эффективность антагонистов кальция была детально изучена в последние годы у больных ИБС, в том числе в сочетании с АГ. По данным исследования CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), в ходе которого 1991 больной с ИБС и контролируемым АД с помощью оптимальной терапии был рандомизирован к лечению амлодипином 10 мг/сут., эналаприлом 20 мг/сут. или плацебо [9]. К концу 24-месячного периода наблюдения в группе амлодипина АД снизилось на 5/3 мм рт.ст. При этом по сравнению с плацебо амлодипин на 31% (р<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевание