Эпросартан в лечении АГ: защита органов–мишеней и профилактика осложнений

Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти и нетрудоспособности населения развитых стран [1]. Артериальная гипертония (АГ), распространенность которой в возрастной группе >60 лет достигает 50%, является одним из наиболее значимых факторов сердечно-сосудистого риска [2]. Риск развития АГ у нормотоников 50 лет и старше превышает 90%, в связи с чем своевременное выявление и эффективная терапия АГ имеют важнейшее значение как для конкретного больного, так и в популяции в целом [3]. Тем не менее эффективно лечатся менее 20% больных АГ. В связи с этим большой интерес представляют гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) входят в число основных препаратов для лечения АГ [4]. Препараты блокируют рецепторы ангиотензина II 1 типа, препятствуя реализации большинства его нежелательных эффектов. Эпросартан - БРА с особой химической структурой, который, проявляя типичные свойства этого класса, обладает рядом дополнительных эффектов, что делает его весьма персепективным для широкого клинического применения [5]. В июне 2005 г. завершилось рандомизированное многоцентровое исследование MOSES, продемонстрировавшее преимущества эпросартана по сравнению с блокатором кальциевых каналов (БКК) нитрендипином в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ после перенесенного инсульта [6]. Профилактика повторного инсульта в исследовании MOSES Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) - самое частое ССО у больных АГ>60 лет. В ретроспективном анализе клинических исследований у 59550 больных АГ за период с 1991 по 2000 г. частота инсультов (4,2%, 2533 случая) значимо превосходила частоту коронарных событий (3,24%, 1927 случаев) [7]. Адекватный контроль АД исключительно важен для предупреждения как первичных, так и повторных нарушений мозгового кровообращения [8,9]. Ряд сравнительных испытаний гипотензивных препаратов и мета-анализов указывают на БКК, как на наиболее эффективные средства профилактики инсульта [Turnbull, 2003; Angeli et al., 2004]. Исследование MOSES было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором БРА эпросартан сравнивался с БКК нитрендипином [6]. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что при одинаковом уровне АД терапия эпросартаном обеспечит более эффективное снижение риска цереброваскулярных эпизодов, чем терапия нитрендипином за счет дополнительных протекторных свойств БРА, которые реализуются независимо от снижения АД. Нитрендипин был выбран в качестве препарата сравнения на основании результатов испытаний Syst-Eur и Syst-China у пациентов с изолированной систолической АГ, где частота цереброваскулярных событий на фоне терапии нитрендипином по сравнению с плацебо снизилась на 34-38%. В исследование MOSES было включено 1405 пациентов с АГ и ОНМК/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Пациенты были рандомизированы в группы эпросартана 600 мг/сут. или нитрендипина 10 мг/сут. Для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт.ст. к терапии могли добавляться другие препараты на усмотрение лечащего врача (рис. 1). В исследовании был достигнут одинаковый уровень АД в обеих группах (рис. 2). Первичная конечная точка представляла собой комбинацию общей смертности и частоты всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, в т.ч. повторных. В группе эпросартана было выявлено 206 конечных точек, в группе нитрендипина - 255 (рис. 3), что соответствует снижению числа первичных конечных точек на 21% в пользу эпросартана (р=0,014). Количество цереброваскулярных событий также было достоверно ниже в группе эпросартана (на 25%, р=0,02) (рис. 4). Общая смертность и количество первичных цереброваскулярных событий достоверно не различались между группами, при этом в группе эпросартана было выявлено значимое снижение риска первого сердечно-сосудистого эпизода на 31% (р=0,031), в основном за счет уменьшения числа инфарктов миокарда (ИМ) и новых случаев сердечной недостаточности (СН). Возможные механизмы протективного действия БРА у больных АГ Преимущество эпросартана по сравнению с нитрендипином может иметь несколько объяснений [6]. Прежде всего это может означать преимущество всего класса препаратов за счет лучшего действия на патофизиологические факторы, ответственные за развитие первичных и повторных нарушений мозгового кровообращения [10]. Однако прежде чем утверждать это, необходимо исключить возможные другие причины наблюдаемых эффектов. Межгрупповые различия в уровне АД, равно как и недостаточная эффективность нитрендипина в качестве препарата сравнения, были исключены еще в ходе исследования по данным клинических измерений и суточного мониторирования АД (СМАД). Целевой уровень АД был достигнут у 75,5% больных в группе эпросартана и у 77,7% больных в группе нитрендипина, среднегрупповые значения АД составили 133,2/80,4 мм рт.ст. и 132,7/80,2 мм рт.ст. соответственно. Количество пациентов с целевыми значениями АД по окончании исследования также было одинаковым в обеих группах, различия в суточном профиле АД были исключены по данным СМАД. Не было отличий и в частоте назначения комбинированной гипотензивной терапии с целью достижения целевых уровней АД. Несмотря на отсутствие сведений об эффективности БКК для вторичной профилактики ОНМК, данные мета-анализов свидетельствуют о том, что БКК не менее (и даже более) эффективны для профилактики первичных ОНМК, чем препараты других классов. Необходимо отметить, что факторы риска, ответственные за развитие первичных и повторных нарушений мозгового кровообращения, существенно не отличаются. Выбор в качестве препарата сравнения нитрендипина, показавшего свою эффективность в профилактике ОНМК в крупных исследованиях Syst-Eur и Syst-China, также не вызывает сомнений. Вместе с тем в исследовании MOSES присутствовали межгрупповые различия по частоте назначения гипотензивных препаратов других классов в составе комбинированной терапии, поскольку выбор дополнительного препарата (препаратов) был оставлен на усмотрение лечащего врача. Диуретики и b-адреноблокаторы назначались одинаково часто, БКК чаще назначались в группе эпросартана (14,4%, против 7,5% в группе нитрендипина), а ингибиторы АПФ чаще применялись в группе нитрендипина (11,3% и 21,0%, соответственно). Результаты исследования, разумеется, невозможно объяснить только влиянием этих различий, хотя с уверенностью исключать их возможный вклад в наблюдаемые эффекты тоже нельзя. БРА и профилактика инсульта Эффективность БРА в профилактике нарушений мозгового кровообращения у больных АГ ранее была изучена в 4 рандомизированных многоцентровых клинических испытаниях: LIFE, SCOPE, VALUE, ACCESS. В исследовании LIFE изучали влияние лозартана и атенолола у больных АГ >55 лет с признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на ЭКГ [11]. При минимальных различиях по уровню АД между группами на фоне терапии лозартаном количество сердечно-сосудистых событий уменьшилось на 13%, в основном за счет снижения частоты инсультов на 25% (р=0,001). В исследование SCOPE были включены пожилые пациенты (70-89 лет), страдающие АГ, которым назначали кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача [12]. Межгрупповые различия по количеству первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, ОНМК и сердечно-сосудистой смертности) - снижение на 10,9% в пользу кандесартана - не достигли порога статистической значимости; только снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным (р=0,04). При этом отмечались значительные различия между группами по уровню АД - на 3,2/1,6 мм рт.ст. ниже в группе кандесартана. В исследование VALUE [13] больным АГ старше 50 лет с высоким сердечно-сосудистым риском назначали валсартан либо амлодипин, частота первичной конечной точки составила 10,4% в группе амлодипина и 10,6% в группе валсартана. Среди вторичных конечных точек в группе валсартана было достоверно больше случаев ИМ и ОНМК (недостоверно), и несколько меньше новых случаев СН (недостоверно) по сравнению с амлодипином. Межгрупповые различия по уровню АД были статистически значимы и в течение первого месяца лечения составляли 4,0/2,1 мм рт.ст. в пользу амлодипина; в дальнейшем средний уровень АД в группе амлодипина оставался на 1 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана. Этих различий вполне достаточно, чтобы объяснить наблюдаемую разницу в частоте конечных точек на основании популяционных шкал сердечно-сосудистого риска. В исследовании ACCESS больные АГ с острым ишемическим инсультом были рандомизированы в группы кандесартана или плацебо [14]. Через 12 мес. лечения в группе кандесартана была ниже смертность (2,9% против 7,2% в группе плацебо, р=0,07) и число сосудистых событий (9,8 и 18,7% соответственно). При этом статистически значимых различий по уровню АД между группами не отмечено. Механизмы «церебропротективного» действия БРА Предложено несколько дополняющих друг друга механизмов профилактического действия БРА в отношении цереброваскулярных событий. К числу основных относят регрессию ГЛЖ, предотвращение дилатации левого предсердия (ЛП) и профилактику наджелудочковых тахиаритмий, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямую нейропротекцию, опосредованную действием ангиотензина II (AT II) через AT2-рецепторы. В исследовании LIFE снижение сердечно-сосудистого риска по данным ЭКГ совпадало с регрессией ГЛЖ. Одновременное уменьшение значений индекса Соколова-Лайона и Корнелльского показателя ассоциировалось со снижением частоты первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, ИМ, ОНМК), при этом частота инсультов снижалась на 10-20%; данный эффект был значительно более выраженным в группе лозартана. Эти результаты были подтверждены в субисследовании LIFE с эхокардиографическим контролем, где показано снижение риска ОНМК на 24% на фоне снижения массы миокарда ЛЖ. Наблюдаемый эффект может быть опосредован снижением риска мерцательной аритмии (МА) у этих пациентов, поскольку диастолическая дисфункция, ассоциирующаяся с увеличением массы миокарда ЛЖ, способствует дилатации ЛП. У больных, получавших лозартан (ретроспективный анализ данных исследования LIFE), частота развития новых случаев МА была существенно ниже, чем в группе атенолола [15]. Экспериментальные данные указывают и на возможность прямого влияния БРА на электрическое ремоделирование предсердий. Вместе с тем различия в частоте возникновения МА не могут полностью объяснить снижения риска ОНМК в исследовании LIFE, что отражает комплексный характер нарушений, приводящих к инсульту. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - один из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса. Нарушение функции эндотелия присутствует у больных АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца (ИБС) и является важным прогностическим фактором. Блокирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) с помощью БРА улучшает функцию эндотелия, причем данный эффект не целиком зависит от снижения АД. При исследовании биоптатов ягодичной мышцы у больных АГ до и после 1 года терапии лозартаном либо атенололом нормализация ацетилхолин-зависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось только у пациентов, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД [16]. Сывороточные биомаркеры атеросклероза тесно связаны с функцией эндотелия и другими факторами сердечно-сосудистого риска, особенно у больных ИБС [17]. У 45 больных АГ двухмесячная терапия кандесартаном приводила к уменьшению оксидативного стресса (оценивался по уровню малонового диальдегида крови), снижению уровней маркеров воспаления (фактор некроза опухоли-a, фактор хемотаксиса моноцитов МСР-1) и протромботических факторов (инги