Эффективность коррекции Тримекталом множественных ишемических синдромов, связанных с атеросклерозом. Результаты многоцентрового исследования ТРИМИ

Гришкин Ю.Н., Новикова Т.Н., Тюрина Т.В., Клочева Е.Г. Самой частой причиной болезней и смерти людей в современном мире является атеросклероз. Его прогрессирование приводит к поражению все новых сосудистых бассейнов - артерий сердца, мозга, нижних конечностей, внутренних органов. Наряду с внезапными осложнениями (острые коронарные синдромы и инфаркты миокарда, транзиторные ишемические мозговые атаки и церебральные инсульты, острые окклюзии артерий конечностей и т.д.), важнейшими проявлениями патологического процесса являются хронические ишемические синдромы (стенокардия, сердечная недостаточность ишемического генеза, перемежающаяся хромота, ишемическая энцефалопатия). Они негативно влияют и на продолжительность, и особенно на качество жизни больных [Mozaffarian D. и соавт., 2003]. Основным методом лечения в подобных случаях остается лекарственная терапия, однако ее эффективность явно недостаточна. Это относится к гиполипидемическим и антиагрегантным средствам, к лекарствам, традиционно применяемым с целью улучшения мозгового и периферического артериального кровотока. Антиангинальные препараты гемодинамического действия (b-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты медленных кальциевых каналов) тоже не вполне действенны. Даже если в дополнение к ним применяются методы реваскуляризации, у значительной части больных стенокардией результат остается неудовлетворительным [Wiest F.C. и соавт., 2004]. Сказываются и возможные побочные эффекты, противопоказания к назначению лекарств или ограничения в используемых дозах, особенно при множественных ишемических расстройствах. К примеру, лечение b-адреноблокаторами больных стенокардией проблематично, если у них имеется перемежающаяся хромота. Ингибиторы АПФ опасно назначать пациентам с вероятной ишемической болезнью почек. Нитраты и другие вазодилататоры могут плохо переноситься больными с выраженной дисциркуляторной энцефалопатией и ортостатической недостаточностью и т.д. В связи с этим определенные надежды в лечении больных с ишемическими расстройствами, особенно если они затрагивают несколько сосудистых бассейнов, связаны с применением собственно антиишемических средств, действующих на уровне тканей, хотя и не влияющих непосредственно на их кровоснабжение, в частности, триметазидина (Тримектала). Дизайн и методы исследования Пилотное многоцентровое открытое исследование ТРИМИ (ТРИмектал в лечении больных Множественной Ишемической патологией) выполнено с целью выяснения, приведет ли включение препарата Тримектал (триметазидин) в терапию больных с множественной ишемией (в сердце, мозге, нижних конечностях) к быстрому уменьшению ишемических симптомов и вызовет ли такое лечение улучшение качества жизни. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 40-75 лет, страдавшие как минимум тремя из четырех проявлений ишемии, связанной с атеросклерозом магистральных артерий, снабжающих сердце, нижние конечности, мозг. Такими проявлениями считали стабильную стенокардию напряжения (СТ) II-III функциональных классов (ф. кл.) согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов, сердечную недостаточность (СН) II-III ф. кл. согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, перемежающуюся хромоту (ПХ) в форме 2А или 2Б стадий (ст.) артериальной недостаточности нижних конечностей по Фонтэн, дисциркуляторную энцефалопатию (ДЭ) 1-3 стадии [Дамулин И.В. и соавт., 2003]. Обязательным условием включения больного в исследование при этом было наличие у него стенокардии (не ниже II ф. кл.) и сердечной недостаточности (не ниже II ф. кл.), несмотря на адекватное лечение. Больные не включались в исследование в следующих случаях: инфаркт миокарда на протяжении предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия на протяжении 3 последних месяцев; прогрессирующая сердечная недостаточность; нестабильная артериальная гипертензия и наклонность к гипертоническим кризам; выраженные психические расстройства; симптомы ишемии конечности в покое, ишемические язвы конечности; паркинсонизм; прием триметазидина по меньшей мере в течение последних двух недель до включения в исследование. После предварительного обследования больным, у которых стандартная антиангинальная терапия была недостаточно эффективной, предлагалось принять участие в предстоящем испытании. После получения письменного согласия на участие в нем к ранее проводившемуся лечению открыто добавлялся Тримектал (триметазидин - по 20 мг трижды в сутки). После этого больной на протяжении 6 недель наблюдался не менее двух раз (через 2 недели от начала лечения Тримекталом и спустя еще 4 недели). Лечение Тримекталом могло быть прекращено в случае возникновения серьезных осложнений. По прошествии 6 недель лечения Тримекталом оценивались первичные и вторичные показатели (конечные точки). Первичными оцениваемыми показателями были: доля больных с уменьшением выраженности совокупности (одного или нескольких) ишемических расстройств (стенокардии, сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатии и перемежающейся хромоты) или исчезновением их, а также доля больных с улучшением качества жизни в результате проведенного лечения. Вторичными оцениваемыми показателями были: доля больных с уменьшением выраженности отдельных форм ишемических расстройств (стенокардии, сердечной недостаточности, ишемической энцефалопатии или перемежающейся хромоты) или исчезновением их, а также доля больных с улучшением качества жизни за счет коррекции частных форм ишемических расстройств в результате лечения. Использовали специальные анкеты систематизированной оценки выраженности и динамики стенокардии, сердечной недостаточности [Spertus J.A. и соавт., 1995], дисциркуляторной энцефалопатии (опросник Sandoz) и перемежающейся хромоты [Coyne K.S. и соавт., 2003]. Повторно проводили тесты с 6-минутной ходьбой, отмечали дистанцию и время ходьбы до появления перемежающейся хромоты. Оценивали динамику качества жизни больного (опросник SF-36). Результаты Обследовано 47 больных (28 мужчин и 19 женщин), возраст которых составил в среднем 62±8 лет. Все они страдали распространенными формами атеросклероза, который проявился четырьмя хроническими ишемическими синдромами (СТ, СН, ДЭ и ПХ) в 16 случаях (34%), тремя синдромами - в оставшихся 2/3 случаев: стенокардия (СТ) и сердечная недостаточность ишемического генеза (СН) сочетались с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I стадии у 24 больных (51% от общего числа случаев), или с перемежающейся хромотой (ПХ) - у 7 пациентов (15%). Наряду с атеросклерозом, у наблюдавшихся пациентов имелись сопутствующие заболевания и факторы риска. Каждый третий больной курил, 83% страдали артериальной гипертензией, причем она зачастую оставалась не вполне скорректированной. Артериальное давление в среднем по группе к моменту начала исследования составило 138/86±16/8 мм рт.ст. У 90% пациентов ритм был синусовым, у оставшихся 10% имелась постоянная форма фибрилляции предсердий. Исходно частота сердечных сокращений составила 71±9 в мин. Диагноз ожирения установлен у 25 больных (53%), а индекс массы тела в среднем по группе составил 28±4. Гиперхолестеринемия была выявлена у 41 пациента, то есть в 89% случаев. Сахарный диабет имел место у 7 больных, причем у шести из них он был 2-го типа. Кроме того, у 4 пациентов были выявлены нарушения толерантности к глюкозе. Почти треть больных ранее перенесла инфаркт миокарда. В связи с имеющейся патологией все больные к моменту включения в исследование длительное время получали стандартную лекарственную терапию (табл. 1), состоявшую, как правило, из 3 и более препаратов. Лечение Тримекталом на протяжении 6 недель хорошо переносилось больными. Лишь у одной пациентки была отмечена аллергическая реакция, в связи с чем дальнейший прием Тримектала был прекращен. Других побочных эффектов в ходе настоящего исследования не выявлено. Стенокардия напряжения исходно имела место у всех 46 завершивших обследование больных, причем ее тяжесть соответствовала II-III ф. кл., а в среднем по группе составляла 2,5±0,5 ф. кл. К концу 6-й недели лечения Тримекталом тяжесть СТ уменьшилась недостоверно - до 2,3±0,6 (I-III) ф. кл., тем не менее дисперcионный анализ (F=0,02) свидетельствовал о положительном эффекте лечения в целом по группе в сравнении с исходным состоянием (рис. 1). Кроме того, итоговое мнение и врачей, и больных, основанное на систематизированной оценке динамики стенокардии и выраженные полуколичественно индексом (1 - ухудшение; 2 - без динамики, 3 - улучшение, 4 - исчезновение), свидетельствовало о позитивном влиянии Тримектала на течение стенокардии напряжения. Индексы динамики стенокардии составили, по мнению врачей, в среднем: 2,8±0,5 (в отдельных случаях от 1 до 3), а по оценке пациента - 2,8±0,4 (от 2 до 3) соответственно. Сердечная недостаточность была диагностирована у всех больных, причем ее тяжесть была в пределах I-IV ф. кл., в среднем в группе - 2,4±0,6 ф. кл. Вначале пациенты в среднем проходили за 6 мин. расстояние в 257±75 м. К концу 6-й недели терапии триметазидином выраженность СН уменьшилась. Об этом свидетельствовало снижение ее функционального класса - в среднем до 2,0±0,5 (0-III) (pu<0,0002; рис. 1) и увеличение дистанции ходьбы за 6 минут до 286±86 м (pu<0,00001). Кроме того, благоприятным был и индекс динамики СН, как по мнению врача (он был от 2 до 3, в среднем 2,9±0,3), так и по мнению самого больного (от 2 до 3, в среднем 2,8±0,4). Дисциркуляторной энцефалопатией I стадии (признаки астенического и психовегетативного синдромов) страдало абсолютное большинство - 39 (85%) пациентов, вошедших в исследование. Исходно головные боли уменьшились у 12 из 39 больных (31%), причем в 5 случаях (13%) головная боль, исходно частая и интенсивная, на фоне лечения стала редкой и умеренной. Уменьшение головокружения отмечалось у 8 из 30 (27%) пациентов, ранее страдавших несистемным головокружением, причем в 5 случаях оно стало возникать лишь изредка, в то время как до лечения беспокоило часто. Головокружение значительно уменьшилось в одном из трех случаев, в которых исходно оно было выраженным и вызывало дезадаптацию. Шаткость при ходьбе исчезла у 3 из 7 больных. Шум в ушах уменьшился в 15 из 32 случаев (46%), в частности, вовсе исчез у 5 пациентов (16%). Сон улучшился у 11 из 36 (31%) и нормализовался у троих больных (8%). Утомляемость уменьшилась у 21 из 39 (54%) пациентов, при этом у 12 из них исходно она была выраженной и сопровождалась эмоциональной нестабильностью, однако на фоне лечения это недомогание стало легким. У 9 больных утомляемость, раньше возникавшая при обычной повседневной нагрузке, стала появляться лишь при повышенных нагрузках. Выраженность признаков ДЭ I стадии при лечении снизилась в среднем с 1,5±0,5 до 1,3±0,6 (p<0,01). Из 39 больных ДЭ I стадии у троих отмечен полный регресс симптомов. Индексы динамики ДЭ составили, по мнению врачей, соответственно: 2,7±0,5 (2-3), а по оценке пациента - 2,8±0,5 (2-4). На фоне проводимой терапии отмечалось уменьшение выраженности или устранение отдельных симптомов. Перемежающейся хромотой страдали 23 человека, то есть половина всех вошедших в настоящее исследование больных. 2А стадия артериальной недостаточности нижних конечностей по Фонтэн была диагностирована у шестнадцати человек, 2Б стадия - у семи. Дистанция ходьбы до появления болей в ногах составила от 100 до 380 м, в среднем - 220±81 м. К 6-й неделе лечения существенно не изменились ни класс перемежающейся хромоты, ни дистанция ходьбы до появления болей в ногах. Теперь она составляла от 90-420 м, в среднем 223,6±91 м (различие по сравнению с исходными значениями недостоверно). Этому соответствовал и индекс динамики ПХ - по мнению врачей, он составил в среднем 2,3±0,6 (в отдельных случаях от 1 до 3), а по мнению больных - 2,2±0,4 (от 2 до 3). В результате лечения Тримекталом доля больных с уменьшением выраженности совокупности ишемических расстройств, судя по снижению класса ишемического расстройства и/или по мнению врача или больного, составила 89%. По мнению врачей, улучшение наступило в 85% случаев, по мнению