Болевой синдром в практике терапевта,

основные принципы лечения Мазуров В.И., Лила А.М., Шостак М.С. Распространенность болевого синдрома в популяции составляет 30% [1], причем около 18% лиц пожилого возраста регулярно принимают анальгетики. В США затраты на лечение только болей в спине оказались выше, чем лечение онкологических больных [9]. Наиболее частой причиной хронической боли является целый перечень заболеваний опорно–двигательного аппарата – ревматоидный артрит, реактивный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит, остеоартроз, подагра, остеопороз, хондропатии и др. [2]. По своему механизму боль при ревматических заболеваниях является мультимодальной и включает периферический и центральный компоненты (воспалительный, механический, сосудистый, нейрогенный, психосоматический), что требует непрерывной многомесячной и многолетней терапии для улучшения качества жизни больных. В передаче боли принимают участие 2 типа нервных волокон: быстрые миелинизированные А–дельта волокна (проведение острой локализованной боли) и медленные немиелинизированные С–волокна (проведение плохо локализованной “тупой” боли), проводящие импульсы через спинной мозг в ретикулярную формацию и таламус. Затем болевые импульсы распространяются в гипоталамус и близлежащие отделы коры головного мозга – в лобные и височные доли. Следует отметить, что хроническая боль сопровождается увеличением содержания в спинномозговой жидкости уровня субстанции Р на фоне снижения концентрации серотонина, что может вести к снижению «болевого порога» [3]. Исходя из патогенеза хронической (патологической) боли основные направления фармакологической терапии хронических болевых синдромов заключаются в следующем: 1. Воздействие на периферическую ноцицепцию с целью ликвидации или уменьшения периферической сенситизации. 2. Воздействие на систему NMDA–рецепторов и синаптическую передачу болевых стимулов с целью снижения центральной сенситизации. 3. Усиление влияния естественной антиноцицептивной системы на передачу болевого сигнала. В зависимости от степени выраженности боли назначается препарат одной из трех ступеней лестницы обезболивания, разработанной ВОЗ, а в случае необходимости в терапию дополнительно включаются препараты предыдущей ступени и/или ко–анальгетики – лекарственные средства, усиливающие действие основных анальгетиков. К 1–й ступени «лестницы обезболивания» ВОЗ относятся препараты группы НПВП (ацетилсалициловая кислота, анальгин, парацетамол, диклофенак, ацеклофенак, нимесулид, мелоксикам и т. д.). Они применяются при слабой и умеренной боли. Точкой приложения препаратов этой группы являются периферические болевые рецепторы. 2–я ступень представлена слабыми опиатами: кодеином, кодеин–содержащими препаратами (седалгин, пенталгин и т. д.) и трамадолом, который является синтетическим опиатом. Они применяются при умеренной боли. 3–я ступень обезболивания – это морфин и морфиноподобные анальгетики, применяющиеся при сильных болях (просидол, бупренорфин, омнопон, морфин в виде раствора для инъекций или таблеток продленного действия различной дозировки), пластыри с фентанилом. Болеутоляющий эффект препаратов 2 и 3 ступени «лестницы обезболивания» реализуется через воздействие их на опиатные рецепторы. Они располагаются в центральной нервной системе и являются также точкой приложения эндорфинов – собственных опиатов организма, выработка которых в случае интенсивных болей оказывается недостаточной. К ко–анальгетикам, которыми дополняют схему обезболивания в зависимости от причины и характера боли, относят препараты следующих групп: спазмолитики (дротаверин и др.), антидепрессанты (амитриптилин), противосудорожные (финлепсин), кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон), седативные (новопассит, феназепам и др.), бисфосфонаты (2%–ный раствор ксидифона и др.). В ревматологии наиболее востребованными являются НПВП. Большинство применяемых в настоящее время препаратов этой группы являются органическими кислотами, благодаря чему связываются с белками крови, активно накапливаются в очаге воспаления и обладают способностью подавлять циклооксигеназу (ЦОГ). Циклооксигеназа представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и другие компоненты. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода катализирует две ключевые реакции в превращении арахидоновой кислоты, в результате чего образуются циклические эндоперекиси. Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП связана с уменьшением продукции простагландинов (рис. 1). Развитие побочных реакций, присущих большинству НПВП, связано с подавлением фермента ЦОГ–1. В класс традиционных НПВП входят около 20 лекарственных средств. С практической точки зрения очень важно, что эти препараты, близкие по химической структуре, различаются как по силе, так и по частоте нежелательных явлений. По силе противовоспалительного действия неселективные НПВП могут быть расположены следующим образом: индометацин Ґ диклофенак Ґ пироксикам Ґ кетопрофен Ґ напроксен Ґ ибупрофен Ґ амидопирин Ґ ацетилсалициловая кислота. По анальгезирующему эффекту они расположены в следующей последовательности: кетопрофен Ґ диклофенак Ґ индометацин Ґ амидопирин Ґ пироксикам Ґ напроксен Ґ ибупрофен Ґ ацетилсалициловая кислота. В настоящее время наиболее оптимальной для клинической работы является классификация по степени селективности к ЦОГ–1 и ЦОГ–2, которая представлена в таблице 1. Под специфичностью ингибитора ЦОГ понимают подавление только одной ее изоформы. Понятие селективности ингибитора ЦОГ отражает подавление одной изоформы в большей степени, чем другой. В настоящее время в литературе накапливаются данные о том, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВП объясняется не только подавлением ЦОГ, но торможением хемотаксиса и активности нейтрофилов, а также уменьшением продукции токсических кислородных радикалов в стимулированных нейтрофилах, снижением активности фактора транскрипции NF–kB, и стимуляции синтетазы оксида азота. Кроме этого, некоторые НПВП, способные проникать через гематоэнцефалический барьер, приводят к уменьшению ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга за счет угнетения таких нейромедиаторов, как глутамат, G–белки, полиамины. При назначении НПВП следует учитывать не только продолжительность анальгетического действия, но и совместимость с другими препаратами (табл. 2). Как представлено в таблице 2, НПВП обеспечивают длительную (включая ночную) аналгезию без развития зависимости, которая характерна для наркотических анальгетиков. Особое внимание уделяется побочным эффектам НПВП. Так, длительный прием НПВП ассоциируется прежде всего с развитием побочных реакций со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) (язвенно–эрозивный процесс), почек (уменьшение экскреции натрия, отрицательное воздействие при длительном применении на интерстиций почек), бронхов (бронхоспазм), ухудшением микроциркуляции и снижением агрегации тромбоцитов. Распространенность язвенных поражений желудка и кишечника среди пациентов, длительное время получающих НПВП, увеличивается примерно на 20% [5]. По предварительным оценкам, только в США ежегодно происходит около 80000 серьезных желудочных кровотечений и 6000 случаев летальных исходов в результате применения НПВП [11]. Поражения почек является вторым по частоте среди осложнений НПВП и варьируют от задержки жидкости и электролитных нарушений до острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита, и папиллярного некроза [4]. НПВП оказывают существенное влияние на систему гемостаза через сосудисто–тромбоцитарное звено за счет подавления PGI2 (простациклин) и TXA2 (тромбоксан), что может вести к развитию кровотечений [7]. При этом необходимо иметь в виду, что лица старше 60 лет или больные, имеющие нарушения свертывающей системы (фактор Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, заболевания печени и др.), имеют высокий риск развития кровотечений. Изменения со стороны кожи могут наблюдаться при приеме пироксикама в виде фоточувствительности, полиморфной эритемы, токсического эпидермального некролиза. Среди других редких осложнений, связанных с приемом НПВП, можно отметить развитие волчаночного синдрома (фенилбутазон, ибупрофен), васкулита (индометацин, напроксен), перикардита и миокардита (фенилбутазон), а также стоматита (большинство НПВП). Аллергические реакции на прием НПВП в виде отека Квинке, крапивницы и бронхиальной астмы наблюдаются у 0,3% населения. На основании анализа результатов Tennessee Medicaid Programme за период с 1987 по 1998 год было установлено, что ни один из НПВП не обладает кардиопротективным действием [13]. Прием НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты в малых дозах) повышает риск первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности в 2,1 раза; при заболеваниях сердца – в 10,5 раз; для больных без кардиальной патологии – в 1,6 раза [10]. Гипертензивный эффект НПВП занимает существенное место среди осложнений НПВП терапии и увеличивается с возрастом [8]. Широкое внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие нового класса НПВП – селективных (нимесулид, мелоксикам) и специфических ингибиторов ЦОГ–2 (коксибов) – позволило в значительной степени снизить риск развития побочных эффектов НПВП. Проведенные широкомасштабные исследования, в которых сравнивались эффективность и профиль безопасности ЦОГ–2 ингибиторов с неселективными НПВП и плацебо, продемонстрировали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ–2 перед плацебо по уровню аналгезии и равную эффективность в сравнении со «стандартными» НПВП, при этом применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов обусловливало сокращение до 50% частоты развития перфораций, язв и кровотечений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта [14]. Вместе с тем результаты клинических исследований и наблюдений, выполненных в последние годы, свидетельствуют о потенциальном риске, при длительном приеме высоких доз специфических ингибиторов ЦОГ–2, различных кардиоваскулярных осложнений (рис. 2), что не позволяет причислить их к «идеальным» НПВП. В последние годы в лечении болевого синдрома все шире стал применяться ацеклофенак – дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни, хорошей эффективностью и переносимостью. Ацеклофенак (Аэртал) ингибирует оба изофермента ЦОГ, доказано также ингибирование провоспалительных цитокинов, в частности, IL–1b. В многочисленных исследованиях было показано, что по анальгетическому воздействию у пациентов с ОА ацеклофенак не уступает другим НПВП, в том числе диклофенаку, пироксикаму и напроксену. К примеру, в исследовании D.E. Ward и соавт. (1995) было продемонстрировано, что у двух групп больных с ОА коленных суставов (n=397) через 12 недель терапии ацеклофенаком (200 мг/сут.) и диклофенаком (150 мг/сут.) отмечалось значимое уменьшение болевого синдрома, оцениваемого по 100–мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), при этом в группе ацеклофенака интенсивность боли уменьшилась на 75%, в группе диклофенака – на 70% [12]. M.J.L. Melero и соавт. (2002) представили сравнительный популяционный анализ частоты желудочно–кишечных кровотечений при приеме различных НПВП по данным медицинских учреждений Испании (были изучены данные по 180995 пациентам за 4–летний период) [6]. Прием ацеклофенака и мелоксикама сопровождался меньшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ, в то время как при назначении кеторолака и индометацина риск желудочно–кишечных кровотечений был выше более чем в 10 раз. При назначении НПВП необходимо исходить из общих принципов, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии и при необходимости замены препарата на другой, а также отмене препарата после купировании болей. Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), дикл