Ацетилсалициловая кислота: сфера клинического применения и доказательства эффективности

Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Клиническое применение салицилатов Ацетилсалициловая кислота (АСК) была синтезирована в конце XIX века. Это одно из самых старых среди применяемых в настоящее время лекарственных средств. Анальгетические и антипиретические свойства салициловой кислоты и ее эфиров, содержащихся во многих высших растениях, были известны со времен Гиппократа, который советовал использовать отвар листьев ивы для снятия болей у детей. Отвар и порошок из коры ивы с XVII века использовали в Англии как средство от лихорадки. Само название «салициловая» кислота происходит от латинского Salix alba - ива. Еще в эпоху Возрождения были известны обезболивающее и жаро-по-нижающее свойства другого растения - таволги (лабазника). АСК была синтезирована в 1897 году Фе-лик-сом Хоффманом, немецким химиком [1]. Осуществление химического синтеза АСК не только ознаменовало возникновение современной фармакологической промышленности, но было важным этапом в изучении механизмов боли, воспаления, лихорадки. За последнее столетие из средства для лечения простуды и лихорадки АСК превратилась в препарат, занимающий центральное место в терапии заболеваний сердца и сосудов. Расширение сферы применения АСК связано с фундаментальными исследованиями процессов коагуляции, тромбообразования, воспаления и их роли в со-су-дистой патологии. Ацетилсалициловая кислота и активность тромбоцитов Тромбоциты в мазке крови были впервые описаны французским физиологом Donne в 1842 г., но их роль в развитии внутрисосудистого (прежде всего коронарного) тромбоза была установлена лишь в конце 50-х годов XX века. В 1967 году было обнаружено влияние АСК на функциональные свойства тромбоцитов. Вещество оказывает длительное необратимое воздействие на тромбоциты, которое клинически может быть оценено по удлинению времени кровотечения. Механизм действия АСК состоит в необратимой неизбирательной инактивации ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты - циклооксигеназы (ЦОГ) тромбоцитов. Этот фермент ответственен за синтез тромбоксана A2 (TXA2) - мощного проагрегантного и сосудосуживающего фактора. Тромбоцит является безъядерной клеткой и, следовательно, не способен к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ, полученные тромбоцитом при рождении, в течение его жизни не восполняются. Однажды попав под действие АСК, тромбоцит теряет способность к агрегации до окончания жизненного цикла, составляющего 9-11 суток [2]. Подавление агрегации тромбоцитов - главный, но не единственный механизм действия АСК. В недавних исследованиях была обнаружена способность препарата уменьшать системную концентрацию гемостатических и провоспалительных маркеров. В человеческом организме существуют две изоформы ЦОГ - конститутивная (ЦОГ-1), катализирующая синтез TXA2, и индуцируемая (ЦОГ-2), отвечающая за синтез простагландинов клетками эндотелия сосудов. Для ингибирования ЦОГ-2 необходимы более высокие дозы АСК, чем для подавления активности ЦОГ-1. Этим объясняется различие в дозах АСК, которые требуются для подавления агрегации тромбоцитов и противовоспалительного или обезболивающего действия [2,3]. Результаты контролируемых клинических исследований подтвердили представление о том, что АСК уменьшает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и ишемических мозговых инсультов именно за счет инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1. Антитромботический эффект АСК достигает максимума при использовании доз 75-100 мг в сутки и сохраняется на протяжении 24-48 часов после приема одной дозы, несмотря на то, что время полужизни АСК составляет всего около 20 минут. Необратимая инактивация тромбоцитарной ЦОГ-1 приводит к предотвращению тромбозов, но, с другой стороны, увеличивает риск геморрагических осложнений. Увеличение частоты кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта обусловлено подавлением агрегации тромбоцитов и нарушением цитопротекции в слизистой оболочке, регулируемой простагландином H2 (PGH2) [2]. Антиагрегационный эффект АСК дозонезависим (по крайней мере, при дозах более 30 мг в сутки), тогда как степень подавления синтеза PGH2 зависит от дозы АСК. Ацетилсалициловая кислота и атеротромботические осложнения Первое контролируемое клиническое исследование эффективности АСК по предотвращению сосудистых осложнений было проведено в 1974 году. В последний мета- анализ, выполненный Группой совместных исследований по антитромботической терапии (Antithrom-bo-tic Trialists’ Collaboration), были включены данные о лечении 220 тыс. пациентов высокого риска. Две трети больных, участвовавших в исследованиях, вошедших в мета-анализ, принимали АСК или в режиме монотерапии, или в составе комбинированного антитромбоцитарного лечения. Результаты этого мета-анализа подтвердили, что применение антитромбоцитарных препаратов является эффективной мерой вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Лечение антиагрегантами приводило к уменьшению относительного риска смерти от любых причин на 16%, серьезных сосудистых осложнений и инсультов - на 25%, ИМ - на 34%. Для всех пациентов с высоким риском серьезных сердечно-сосудистых событий абсолютная польза лечения достоверно превосходила абсолютный риск больших геморрагических осложнений, который составил 1,13% на фоне применения антиагрегантов и 0,71% в группе без лечения (p<0,0001) [4]. Ацетилсалициловая кислота и стабильная стенокардия Антитромбоцитарная терапия эффективна в предотвращении серьезных коронарных осложнений у больных хроническими формами ИБС [5,6]. Назначение АСК в минимально действующей дозе (75 мг в сутки) больным стабильной стенокардией в исследовании SAPAT приводило к снижению риска ИМ или внезапной смерти в течение 50 месяцев наблюдения на 34% (p<0,003), что соответствует снижению абсолютного риска на 1% в год. Также наблюдалось достоверное на 22-32% снижение риска фатальных и нефатальных сосудистых осложнений, инсультов и общей смертности на фоне лечения АСК по сравнению с группой больных, принимавших плацебо [7]. В анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration было продемонстрировано абсолютное снижение риска сосудистых осложнений у больных стенокардией на 22 случая на 1000 больных в течение 2-х лет лечения [4]. В настоящее время АСК в минимально действующей дозе (75-150 мг в сутки) рекомендована как антиагрегант первого выбора для улучшения прогноза при любых формах ИБС, в том числе при стабильной стенокардии, если отсутствуют строгие противопоказания - желудоч-но-ки-шеч-ное кровотечение, непереносимость (класс показаний I, уровень доказательности А) [8,9]. Ацетилсалициловая кислота и острые коронарные синдромы Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острых коронарных синдромов (ОКС). С целью подавления процесса тромбообразования в коронарных артериях применяются антиагреганты трех классов: ингибиторы ЦОГ (АСК), ингибиторы АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин) и инги-биторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид). При отсутствии противопоказаний АСК является обязательным средством неотложной и последующей терапии ОКС, а также обязательным компонентом комбинированной антитромбоцитарной терапии. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к быстрому подавлению адгезии и агрегации тромбоцитов и обрывает коагуляционный каскад, запущенный повреждением оболочки атеросклеротической бляшки. В профилактике ОКС определенное значение, по-видимому, имеют и противовоспалительные эффекты АСК, связанные с ингибированием ЦОГ-2. Тор-мо-жение синтеза медиаторов воспаления редуцирует моно-нуклеарную инфильтрацию, снижает активность воспалительного процесса в сосудистой стенке и тем самым способствует сохранению стабильности бляшки [6]. В контролируемых клинических исследованиях было показано, что применение АСК обеспечивает достоверное (на 40%) уменьшение смертности и риска ИМ у больных нестабильной стенокардией [10]. По данным ме-та-ана-лиза Antithrombotic Trialist Collaboration, снижение риска серьезных сосудистых осложнений у больных, получавших АСК, достигало 46%, абсолютный риск развития ИМ снижался с 14,2 до 10,4%. Этот мета-анализ подтвердил эффективность малых доз АСК - 75-150 мг [4]. В проекте ISIS-2, рандомизированном сравнительном исследовании эффективности стрептокиназы, АСК (160 мг в сутки в течение 1 месяца), комбинированного лечения (стрептокиназа и АСК) или плацебо при ИМ, в группе больных, получавших АСК, отмечено снижение сосудистой смертности в течение 5 недель на 23%. Эффект АСК был сопоставим с эффектом тромболитической терапии (снижение смертности на 25%) и усиливался до 42% снижения смертности при комбинированном лечении стрептокиназой и АСК [11]. Хотя исследований по прямому сравнению различных доз препарата не проводилось, в настоящее время при любых формах ОКС рекомендуется первую дозу (160 или 325 мг АСК не в кишечнорастворимой оболочке) разжевать для более быстрого достижения действующей концентрации в плазме и уменьшения времени до ингибирования тромбоцитарной ЦОГ-1. В случае аллергии к АСК альтернативой может служить клопидогрел. Иссле-до-вание CURE подтвердило эффективность и безопасность длительного комбинированного назначения АСК и клопидогрела при ОКС без подъема сегмента ST [12]. Польза длительного (в течение 1-2 лет) приема АСК после ОКС подтверждена в исследованиях больных, перенесших эпизод нестабильной стенокардии. Для пациентов, перенесших ИМ, инсульт или транзиторную ишемическую атаку, показана достоверная польза лечения в первые 2 года после острого события и некоторое дополнительное, но статистически незначимое снижение риска на протяжении третьего года [8]. После ОКС при отсутствии побочных реакций рекомендуется назначение АСК на неопределенно длительное время [13]. Ацетилсалициловая кислота и процедуры реваскуляризации Назначение АСК является абсолютно необходимым после операций коронарного шунтирования для предотвращения тромбоза шунтов. Терапия начинается (или возобновляется) так рано после операции, как это только возможно, и проводится неопределенно долго в соответствии со стратегией вторичной профилактики у пациентов с ИБС. Процедуры баллонной пластики коронарных артерий и имплантации стента сопряжены с увеличением риска как острого, так и отсроченного тромбообразования и требуют проведения агрессивной антитромботической терапии. В настоящее время стандартным лечением после стентирования коронарных артерий является комбинация АСК и клопидогрела. После установки обычных металлических стентов тиенопиридины (клопидогрел или тиклопидин) в сочетании с АСК существенно уменьшают риск ранних осложнений и комбинированная терапия должна проводиться не менее 1 месяца, так как наиболее часто тромбоз в стенте развивается в течение первого месяца после имплантации («подострый тромбоз»). Результаты рандомизированных исследований показали, что длительное (в течение 1 года) комбинированное лечение АСК и клопидогрелом приводит к дополнительному снижению риска коронар-ных осложнений у пациентов, перенесших чрескожные вмешательства [14,15]. После прекращения комбинированной антиагрегантной терапии прием АСК в дозах, рекомендованных для проведения вторичной профилактики, должен сохраняться пожизненно [16]. В ходе длительного наблюдения за пациентами, перенесшими процедуру стентирования коронарных артерий, обнаружилось значительное число «поздних» тромбозов, возникающих спустя месяцы и годы после вмешательства. Риск таких отсроченных тромбозов выше после имплантации стентов с лекарственным покрытием («drug eluting stents») по сравнению с металлическими стентами без лекарственного покрытия [17]. Объясняется это замедлением эндотелизации коронар-ной артерии в месте стентирования и длительным сохранением тромбогенной поверхности под воздействием цитостатических агентов, покрывающих стент изнутри. В большинстве случаев поздние тромбозы представляют собой катастрофические события, приводящие к развитию ИМ или внезапной смерти. В связи с этим пациентам с установленными стентами с лекарственным покрытием должна быть строго рекомендована ком