Ацетилсалициловая кислота – нестероидный противовоспалительный препарат как антиагрегант в практике лечения сердечно–сосудистых заболеваний

Шилов А.М., Князева С.А. Ацетилсалициловая кислота (АСК) вот уже более 100 лет используется в медицинской практике, является одним из популярнейших лекарственных препаратов в профилактике и лечении различных заболеваний. В 1898 году сотрудник фирмы «Байер» Феликс Хофман разработал метод промышленного синтеза АСК, а с 1899 года по инициативе доктора Г. Дрейзера она была внедрена в клиническую практику под названием «Аспирин» при лечении хронических артритов и артралгий. Начиная с 80-х годов XX века, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ как антиагрегант с полностью доказанным действием в профилактике смертности при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. В 1989 году в исследовании Physicians’ Health Study (США), в которое было включено 22000 врачей-мужчин в возрасте 40-84 года, в группе здоровых лиц, принимавших АСК (325 мг/сут.), в среднем через 5 лет отмечено уменьшение риска развития ИМ на 44% по сравнению с аналогичной группой обследуемых без приема АСК. В 2002 году в журнале «Antithrombotic Trialists’ Collaboration» были опубликованы результаты метанализа 287 рандомизированных клинических исследований у 135000 пациентов, в которых было показано, что при назначении АСК как антиагреганта отмечено снижение на 25% риска развития сердечно-сосудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт. Инфаркт миокарда - ишемический некроз сердечной мышцы в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые три часа от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы. Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе тромбообразования ключевую роль играют три патологических процесса, определяемых как триада Вирхова: 1 - повреждение эндотелия сосудистой стенки (воспаление, атеросклероз); 2 - замедление кровотока в сосудистом русле (застой, сердечная недостаточность); 3 - изменения коагуляционного потенциала крови (гиперкоагуляция). Побудительными моментами в развитии триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока в периферических отделах ССС и сопровождающиеся различными инвазивными лечебно-диагностическими мероприятиями. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль. При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза (рис. 1). В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов: 1 - антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов - нестероидные противовоспалительные препараты - АСК, клопидогрел), 2 - непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания - варфарин), 3 - прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины), 4 - тромболитические препарты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин). Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб. Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТХА2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТХА2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТХА2. Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействии ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами. Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (FWb) (рис. 2). Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной. В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличия побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед АСК, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК, тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [2,4,7-10,12]. Наиболее перспективным, c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов, является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании с тиенопиридинами, что и является предметом обсуждения данной работы. Как указывалось выше, АСК используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов XX века, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70% [3,4,12]. Однако в ряде независимых исследований ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% - среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [10,16]. Одновременно отмечено, что применение АСК в малых дозах в сочетании с антиангинальными препаратами у больных ИБС повышает риск возникновения безболевой формы ишемии миокарда, что может привести к развитию более выраженной ишемии миокарда во время физической нагрузки в связи с отсутствием своевременного сигнала в виде болевого приступа. Существует мнение, что при вазоспастической форме стенокардии (Ангина Принцметала) не рекомендуется назначать АСК, так как она ингибирует действие естественного вазодилататора простагландина I2. В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК (АР), под которой понимают неспособность АСК у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%, что противоречит положительным клиническим результатам применения АСК. Одна из наиболее вероятных причин АР - недостаточная приверженность пациентов лечению (non-complience). Режим лечения АСК не соблюдают до 40% больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие: 1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами; 2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная циклооксигиназа-2 - ЦОГ-2); 3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах; 4. Гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ; 5. Повышенный синтез тромбоксана А2 (Тромбоцитоз); 6. Гиперлипидемия; 7. Генетические особенности. Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов [8]. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 3. Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина. Выбор оптимальной дозировки АСК базируется на представлениях о том, что ее антитромботический эффект связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью этого фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ответственной за продукцию простациклина в эндот