Ацеклофенак – новые подходы

к лечению воспалительных заболеваний опорно–двигательного аппарата Чичасова Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к средствам, часто употребляемым пациентами с болевыми и воспалительными синдромами различного происхождения. Каждый 3–й житель планеты принимает НПВП [1]. Эти препараты широко используются для лечения простудных заболеваний, так как имеют жаропонижающие и обезболивающие свойства, головной боли, в гинекологической практике, для лечения ЛОР–заболеваний, в спортивной медицине и в травматологии. Однако наиболее часто НПВП предписываются пациентам с патологией суставов. В большинстве стран НПВП получают 20–30% лиц пожилого возраста [2]. С 50–х годов ХХ века началось производство многих НПВП, часть из которых пришлось изъять из клинической практики из–за серьезных побочных эффектов (подавление костномозгового кроветворения, бронхоспазм, ульцерогенность). Эти осложнения еще в 70–х годах прошлого века, а также открытие основного механизма действия НПВП – ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и торможения биосинтеза простагландинов (ПГ) – явились основными причинами поиска новых НПВП (в основном кислотного строения) с более благоприятным профилем безопасности. Исследования в этом направлении привели к созданию таких препаратов, как ибупрофен и диклофенак натрия, которые до сих пор широко используются в медицине, несмотря на появление НПВП, селективно ингибирующих только ЦОГ 2–го типа – фермента, большей частью отвечающего за формирование воспаления (мелоксикам, нимесулиды, коксибы, флозулиды). О преимуществах селективных ингибиторов ЦОГ–2 в отношении безопасности написано в современной литературе очень много. Хорошо известные факторы риска развития побочных эффектов при назначении неселективных в отношении ЦОГ препаратов: поражение желудочно–кишечного тракта в прошлом, пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии, использование высоких доз НПВП, сочетанный прием их с другими обезболивающими средствами и одновременный прием нескольких НПВП (рис. 1). С учетом этих данных на современном этапе лицам пожилого возраста, преимущественно эта категория больных страдает остеоартрозом (ОА), врачи большей частью назначают более безопасные селективные препараты. При этом не следует забывать, что при ОА и селективные ингибиторы ЦОГ–2, и неселективные НПВП позволяют эффективно подавлять умеренно выраженное воспаление в синовиальной оболочке суставов и купировать болевой синдром. При лечении же хронических воспалительных заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилоартрит (АС), псориатическая артропатия (ПсА), врач часто имеет дело с очень высокой активностью синовита, когда использование селективных препаратов в диапазоне зарегистрированных терапевтических доз не приводит к развитию удовлетворительного эффекта. Чаще всего этим больным назначают диклофенак, индометацин, пироксикам – НПВП с выраженным противовоспалительными и анальгетическим действием, имеющим большое количество «ответчиков» (то есть пациентов, у которых эти средства являются эффективными). И среди больных РА, и особенно среди больных с серонегативными спондилоартропатиями много пациентов молодого и среднего возраста, у которых нет сопутствующей пожилому возрасту патологии и необходимости ее лечения. Таким образом, врач считает, что именно у этой когорты больных, не имеющих практически факторов риска развития НПВП–гастропатии, применение неселективных ингибиторов ЦОГ может быть и эффективным, и безопасным. Однако анализ причин смерти больных с ревматическими заболеваниями, проведенный в Тульской области [3], показал, что среди всех других причин смерти летальный исход от желудочно–кишечного кровотечения (ЖКК) при РА составлял 15%, а при АС – 22,8%. Таким образом, врач сталкивается с серьезной проблемой выбора НПВП и у лиц, не имеющих традиционно учитываемые факторы риска развития НПВП–гастропатии. Появление еще одного средства, селективно подавляющего ЦОГ–2, является дополнительной возможностью в лечении патологии суставов. Ацеклофенак (Аэртал) зарегистрирован в Российской Федерации относительно недавно (2002 год). Препарат привлекает к себе внимание в связи с особенностями его механизма действия и фармакокинетики. Ацеклофенак является еще одним производным фенилуксусной кислоты; как и диклофенак, был внедрен в клиническую практику еще в 1992 году, поэтому к настоящему времени накоплен большой опыт по его использованию при различных заболеваниях суставов. Аэртал в эксперименте на животных продемонстрировал противовоспалительную и анальгетическую активность, не уступающую таким препаратам, как диклофенак, индометацин, напроксен и фенилбутазон (рис. 2). Как видно из рисунков 3 и 4, Аэртал при использовании в клинической практике имеет эффективность, равную неселективным НПВП как при ОА, так и при РА. Данные по сравнению эффекта ацеклофенака в лечении ревматических болезней суммированы в таблице 1. Из данных таблицы видно, что ацеклофенак при всех заболеваниях и по всем параметрам не уступает эффективности наиболее часто используемым НПВП – диклофенаку, индометацину, напроксену и кетопрофену. Ацеклофенак (Аэртал) имеет еще ряд особенностей, привлекающих внимание к этому препарату. Как и диклофенак, Аэртал относится к препаратам с коротким (3–6 часов) периодом полураспада, что исключает кумулятивный эффект (как, например, у пироксикама). Назначается Аэртал дважды в сутки по 100 мг, препарат быстро абсорбируется и через 1,25–3 часа достигается пик концентрации в плазме, фармакокинетика его не зависит от возраста пациента. Замедление фармакокинетики ацеклофенака отмечено только у больных с циррозом печени, при этом рекомендуется уменьшить суточную дозу препарата вдвое. Хотя препарат в основном выводится почками в виде метаболитов, значительных изменений его фармакокинетики при умеренной почечной недостаточности не отмечено. Биодоступность препарата не снижается при приеме пищи. Еще в эксперименте на животных было отмечено, что ацеклофенак при равной эффективности с неселективными НПВП оказывает на слизистую ЖКТ гораздо меньшее повреждающее действие: его ульцерогенная доза в эксперименте была примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Более поздние исследования показали, что ацеклофенак преимущественно ингибирует ЦОГ–2 [4] и по механзму действия относится к числу средств с преимущественным ингибированием ЦОГ–2. По данным мета–анализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований, включивших 3574 больных с ревматическими заболеваниями, показано, что побочные реакции при приеме ацеклофенака развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП в течение 3–6 месяцев (p<0,001) [5]. Переносимость ацеклофенака по сравнению с диклофенаком была детально изучена в исследовании SAMM, в котором приняли участие 1078 врачей, регистрировавших все симптомы непереносимости при 12–месячном приеме ацеклофенака (7890 больных) или диклофенака (2252 больных) [6]. В исследование включались лица старше 50 лет. Для врача сравнение нового препарата с диклофенаком представляет большой интерес, так как именно диклофенак в нашей стране особенно часто назначается при лечении патологии суставов, независимо от возраста больных. Результаты исследования отражены на рисунке 5 и свидетельствуют о достоверно лучшей переносимости ацеклофенака по сравнению с диклофенаком (p<0,001) как по общему числу нежелательных реакций, так и по числу побочных реакций со стороны ЖКТ. Анализ частоты ЖКК у 142776 больных за 18–месячный период также продемонстрировал преимущества ацеклофенака: наибольшая частота этого серьезного осложнения, каковым является кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдалась при назначении пироксикама, кеторолака и индометацина [7]. При двойном слепом рандомизированном эндоскопическом исследовании [18] было показано, что ацеклофенак в дозе 150 мг/сут. по действию на слизистую желудка и 12–перстной кишки не отличался от плацебо, но был более безопасным, чем диклофенак в дозе всего 75 мг/сут. В этом исследовании было показано, что диклофенак достоверно (p<0,05) снижал уровень в слизистой желудка гастропротектора гексозамина, а прием ацеклофенака сопровождался увеличением уровня гексозамина (p<0,001). Прием именно ацеклофенака, а не диклофенака, приводил к достоверному снижению рН в желудке (p<0,05) [18]. Поскольку применение более безопасных средств особенно актуально у больных пожилого возраста, то есть у больных с ОА, во внимание должна приниматься и возможность влияния на основной патологический субстрат при ОА – на состояние хряща. Основными процессами, приводящими к развитию ОА, являются деструкция хряща, ригидность субхондральной кости и синовиальное воспаление. Практически облигатность развития вторичного синовита при ОА определяет широкое использование НПВП при этом заболевании. Неселективные НПВП при систематическом применении в течение 4–6 мес. ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) [9,20,21]. Синтез ГАГ хондроцитами при развитии ОА снижается, а лечение неселективными НПВП еще в большей степени угнетает синтез ГАГ [22]. Недавно в исследовании in vitro в хряще, полученном при оперативном лечении больных ОА, было изучено в сравнительном аспекте влияние целекоксиба и диклофенака на процессы метаболизма хряща [23]. Целекоксиб в отличие от диклофенака увеличивал число [3H]–PG молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща; увеличивал число вновь синтезированных молекул гиалуроновой кислоты и замедлял разрушение сети [3H]–HA молекул, участвующих в синтезе гиалуроновой кислоты. Подобные результаты продемонстрированы и для ацеклофенака, который в исследованиях in vitro приводил к стимуляции синтеза ГАГ в хряще человека при ОА. Синтез ГАГ, макромолекул матрикса хряща, ингибируется цитокином IL–1b. В ряде исследований, как экспериментальных (in vitro на синовиальных клетках и хондроцитах суставов человека с ОА [24,25]), так и у больных с ОА [26], было показано увеличение продукции провоспалительных медиаторов IL–1b и TNFa при остеоартрозе, а также ингибицию этой продукции ацеклофенаком. Кроме того, ацеклофенак стимулирует синтез антагонистов рецепторов IL–1, которые блокируют стимуляцию синтеза простагландина Е (провоспалительного простагландина), опосредованную IL–1b [27]. Более того, недавние исследования на хондроцитах суставов кролика и клетках синовиальной оболочки человека при РА [28,29] показали, что 4–гидроксиацеклофенак (метаболит ацеклофенака) имеет хондропротективную способность, так как подавляет опосредованную IL–1b продукцию металлопротеаз и освобождает протеогликаны. Таким образом, ацеклофенак (Аэртал) обладает рядом несомненных достоинств: 1. Ацеклофенак имеет хороший профиль фармакокинетики (коротко живущий препарат), высокую биодоступность, не зависящую от возраста или приема пищи. 2. По механизму действия ацеклофенак относится к препаратам, селективно подавляющим синтез ЦОГ–2, кроме того, ацеклофенак демонстрирует подавление продукции провоспалительных агентов, участвующих в процессах воспаления и разрушения хряща при патологии суставов, и стимуляцию выработки антивоспалительных агентов. 3. Ацеклофенак сопоставим по эффективности при дегенеративных и воспалительных заболеваниях суставов с диклофенаком, индометацином, напроксеном, кетпрофеном. 4. Ацеклофенак более безопасен, чем неселективные НПВП по данным клинико–эндоскопических исследований. 5. Ацеклофенак не усугубляет деградацию хряща и даже способствует подавлению выработки цитокинов, металлопротеаз, участвующих в патогенезе остеоартроза. Суммируя данные по эффективности и переносимости ацеклофенака, полученные в контролируемых исследованиях, можно заключить, что этот препарат является активным противовоспалительным препаратом, способным подавлять активное воспаление при хронических артритах (РА,АС и др.), при дегенеративных заболеваниях суставов (ОА), обеспечивая достаточну