Антицитокиновая терапия

псориатического артрита Бадокин В.В. Псориатический артрит (ПА) является одним из типичных представителей группы серонегативных спондилоартритов. Это заболевание, ассоциированное с псориазом, характеризуется хроническим системным прогрессирующим течением с преимущественной локализацией патологического процесса в тканях опорно–двигательного аппарата. ПА отличается от ревматоидного артрита многими кардинальными признаками. Полагают, что первичной мишенью при этом заболевании является не синовиальная оболочка, а костная ткань и воспаленные энтезы. В клинической картине ПА это обстоятельство находит свое отображение в развитии параартиклярных явлений, дактилита, периоститов, различных типов костной деструкции, и прежде всего внутрисуставного остеолиза, параспинальных оссификатов. По тяжести течения и исходам это заболевание близко стоит к ревматоидному артриту [1,2]. При ПА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59% и у женщин – на 65%) [3]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидой нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (желудочные кровотечения, гемоцитопении, печеночная недостаточность). ПА характеризуется чрезвычайным полиморфизмом воспалительного процесса в суставах и позвоночнике, не имеющих себе подобных при других заболеваниях. Это в равной степени относится и к системным проявлениям, которые подчас определяют прогноз и исходы ПА, при этом наряду со стертой моноорганной симптоматикой возможно развитие злокачественной формы ПА, характеризующейся длительной лихорадкой гектического типа, значительными трофическими нарушениями, генерализованным артритом и спондилоартритом, многообразной общей и висцеральной симптоматикой с поражением большинства органов и систем организма, крайне неблагоприятным прогнозом с возможным летальным исходом в течение первых 2–3 лет болезни. Основными параметрами патологического процесса при ПА являются клинико–анатомический вариант суставного синдрома, характер течения заболевания и характер псориаза [4]. Первостепенное значение принадлежит вариантам суставного синдрома. Выделяют дистальный, моноолигоартритический, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты. Они диагностируются по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания. Помимо основных вариантов, при ПА выделяют особые варианты суставного синдрома, к которым относятся синдром SAPHO, изолированный энтезит, синдром передней грудной клетки, онихо–пахидермопериостит, спондилодисцит, хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит [5]. Выраженный полиморфизм клинической картины относится не только к суставному синдрому, но и к течению ПА. При быстро прогрессирующем течении, протекающем на фоне высокой лабораторной активности, в процесс вовлекаются большое число суставов и позвоночник. Рентгенонегативный период не превышает несколько недель, а тяжелый деструктивный процесс в суставах, вплоть до развития множественного внутрисуставного остеолиза, формируется за 2–3 года и быстрее. При этом течении системная симптоматика многообразна и ярко выражена. Часто встречается лихорадочный синдром, генерализованные амиотрофии, значительная потеря массы тела, аортит и недостаточность аортальных клапанов, гепатопатия, диффузный гломерулонефрит. При медленно прогрессирующем течении деструкция суставных поверхностей появляется спустя 6 и более лет от начала заболевания или, в редких случаях, вообще не развивается. Поражение позвоночника ограничивается только крестцово–подвздошными суставами. Характерно вовлечение небольшого числа суставов (олиго–, пауциартрит) без тенденции к распространению процесса на новые суставы. Выраженные общие реакции и поливисцериты, скорее, являются исключением, чем правилом. Определение в каждом конкретном случае клинико–анатомического варианта суставного синдрома, характера течения заболевания и его воспалительной активности, функциональной способности опорно–двигательного аппарата, наряду с учетом особенностей системных проявлений и кожного синдрома, является основой для проведения дифференцированной терапии этого своеобразного заболевания. Все эти параметры патологического процесса определяют объем и содержание необходимых лечебных мероприятий при осложненном псориазе. В развитии ПА и клинической его презентации принимают участие многие факторы, включая генетические, иммунологические и приобретенные [6, 7]. Первостепенное значение придается иммунопатологическим нарушениям (как гуморальным, так и клеточным). Многочисленными исследованиями доказана гиперпродукция циркулирующих иммунных комплексов, поликлональная гаммапатия, преобладание СД8+ Т–лимфоцитов в клеточных инфильтратах синовии, депрессия ответа лимфоцитов на специфические и неспецифические антигены, повышенная экспрессия тромбоцит–зависимого фактора роста, стимуляция пролиферации кератиноцитов Т–лимфоцитами, выделенными из синовиальной жидкости, высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и в биоптатах поврежденной синовии. Участие иммунопатологических процессов в патогенезе ПА доказывает и высокая эффективность селективных иммуносупрессантов, в частности, такролимуса или циклоспорина А, а также моноклональных антител к фактору некроза опухоли–a (ФНО–a) и к его растворимым рецепторам. В понимании патогенеза псориаза и ПА существенное место принадлежит дисбалансу про– и противовоспалительных цитокинов [7,8,9]. При осложненном псориазе наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО–a в биологических средах и тканях организма, в частности, в очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови. При этом заболевании наблюдается корреляция активности воспалительного процесса с содержанием этого цитокина. Показано, что экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, включая ФНО–a, интерлейкин (ИЛ)–2, интерферон–g и особенно ИЛ–10, при ПА выше, чем при ревматоидном артрите, т.е. том заболевании, которое рассматривается в качестве модели значительных нарушений в дисбалансе цитокинов [7]. ФНО–a принимает непосредственное участие в развитии псориаза кожи, вызывая активацию Т–лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения чешуйчатым лишаем. В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение имеет ФНО–a, обладающий воспалительной и иммунорегуляторной активностью. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами и Т–клетками и обладает широким спектром биологических эффектов (табл. 1). Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии–1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности, коллагеназы, стромелизина и желатиназы. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ–1, ИЛ–6, гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон–g и провоспалительных хемокинов (ИЛ–8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С–реактивного и других острофазовых белков. ФНО–a индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Он принимает активное участие в костном ремодулировании, усиливая RANKL–зависимый остеокластогенез, и, возможно, ответственен за развитие внутрисуставного остеолиза у больных ПА. Подавление синтеза ФНО–a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментального артрита. Признание важной роли ФНО–a в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы [10]. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении иммунноактивных препаратов. Первым заболеванием, при котором было официально разрешено применение ингибиторов ФНО–a, явился терминальный илеит (болезнь Крона). Позже показания для такой терапии были расширены за счет ревматоидного артрита и еще позже – анкилозирующего спорндилоартрита. В 2005 г. Фармакологический комитет нашей страны одобрил в качестве показания к такой терапии псориатический артрит, и в этом же году за рубежом для проведения биологической терапии был рекомендован псориаз. Из ингибиторов ФНО–a наибольшее распространение получили этанерсепт и инфликсимаб. Инфликсимаб представляет собой IgG1 химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% – из мышиного [12]. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО–a и этим самым инактивируют его провоспалительную активность. Для нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку терапию инфликсимабом при РА обычно проводят в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом. В настоящее время изучается целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина, например, этанерсепт, D2E7 (адалимумаб), содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела, а также другие Т–клеточные модуляторы (алефасепт, эфализумаб, абатасепт) [8]. Эффективность этанерсепта у больных ПА показана в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, в котором 60 больных ПА принимали этот препарат или плацебо в течение 12 недель [13]. Спустя 12 недель индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI) снизился до 46% в основной группе и до 9% – в контрольной. К концу наблюдения у 23% больных полностью разрешились экссудативные явления в пораженных суставах, причем 87% больных, принимающих этанерсепт, соответствовали критериям ответа на терапию PsARC (Psoriasis Arthritis Response Criteria) по сравнению с 23% – из группы плацебо. Другое мультицентровое исследование этанерсепта основано на изучении 205 больных ПА, половина из которых была резистентна к предшествующей терапии метотрексатом. Оценивали не только симптом–модифицирующий, но и болезнь–модифицирующий эффекты препарата [14]. Спустя 3 месяца от начала лечения положительный ответ, соответствующий АСR20, был выявлен у 59% больных, получающих этанерсепт, и только у 15% – в группе плацебо, а по критериям PsARC – у 72 и 31% соответственно. Но самое широкое применение получил другой ингибитор ФНО–a – инфликсимаб. При ПА он назначается по такой же схеме и в той же дозировке, что и при ревматоидном артрите. Однако при этом заболевании целесообразность его сочетания с метотрексатом остается спорной и большинство авторов полагает, что он может применяться в качестве монотерапии. Это обстоятельство вызывает несомненный интерес, т.к. метотрексат при ревматоидном артрите выполняет роль ингибитора формирования антител к инфликсимабу, а, соответственно, предупреждает развитие вторичной неэффективности антицитокинового препарата. Другой особенностью такой терапии является более яркое антивоспалительное действие инфликсимаба при ПА по сравнению с ревматоидным артритом, сопоставимое с ее эффективностью при анкилозирующем спондилоартрите. Следует отметить, что полную или частичную ремиссию ПА удается достигнуть за менее короткий период лечения, чем при ревматоидном артрите, при этом возможно и назначение 3 мг, а не 5 мг инфликсимаба на кг массы тела. Chaudhari U. и соавт. провели первое многоцентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое клиническое исследование эффективности и безоп Viagra Online Without Prescription